rezumat

medical

Tromboembolismul venos (TEV) este o problemă gravă în special în grupul de pacienți oncologici, care se caracterizează printr-o dublă apariție în comparație cu restul populației, care este cauzată în principal de modificări ale sistemului de coagulare și fibrinolitic (factor tisular și procoagulant tumoral sinteza de către celulele tumorale). În plus față de definiția TEV, a factorilor de risc și a aspectelor fiziopatologice selectate, articolul de revizuire discută avantajele heparinei cu greutate moleculară mică (HNMH) comparativ cu anticoagulanții orali (warfarina) în prevenirea TEV recurente, efectul HNMH asupra supraviețuirii dintre pacienții cu cancer cu stadii avansate sau metastatice, necesitatea prevenirii TEV la persoanele tratate cu talidomidă sau lenalidomidă și durata optimă de administrare profilactică a HNMH la pacienți după o intervenție chirurgicală malignă majoră. În concluzie, autorii prezintă o comparație a recomandărilor Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) din 2007 și ACCP (Colegiul American al Medicilor Chest) din 2008 prevenirea TEV la pacienții cu cancer.

Cuvinte cheie: tromboembolism venos - recomandări - prevenire - boli oncologice - heparine cu greutate moleculară mică.

Tromboza venoasă profundă (venoasă) (HVT) și embolia pulmonară (PE) sunt considerate a fi două unități de boală,
cu toate acestea, acestea sunt foarte strâns legate, deci sunt considerate din ce în ce mai mult ca fiind manifestări diferite ale aceluiași proces de boală, denumit tromboembolism venos (TEV) sau boală tromboembolică venoasă (13). Sunt disponibile date relativ puține despre incidența TEV la pacienții cu cancer, în funcție de localizarea afectării organelor. Potrivit unei analize retrospective, în Statele Unite între 1979 și 1999, TEV a fost diagnosticată la aproape 830.000 de persoane dintr-un total de peste 40 de milioane de pacienți spitalizați cu cancer, o incidență de două procente. Comparativ cu populația non-oncologică, incidența TEV a fost de două ori mai mare și nu era dependentă de vârstă și a început să crească la sfârșitul anilor 1980 și începutul anilor 1990 (12).

Factori de risc pentru TEV la pacienții cu boală malignă sunt împărțite în trei grupe (9):

  1. Factori în legătură cu pacientul însuși: vârstă, rasă (incidență mai mare la afro-americani), comorbiditate (obezitate, infecții, boli renale sau pulmonare, tromboembolism arterial), antecedente de TEV, trombocitoză înainte de chimioterapie, mutații protrombotice congenitale.
  2. Factori în legătură cu cancerul: locul primar de afectare (tractul gastro-intestinal, creierul, plămânii, afecțiunile maligne ginecologice, renale și hematologice), perioada 3-6 luni după diagnosticul oncologic, afectarea metastatică.
  3. Factori legați de tratament: intervenții chirurgicale majore anterioare, spitalizare curentă, chimioterapie în curs de desfășurare, terapie hormonală, terapie antiangiogenă actuală sau recentă (talidomidă, lenalidomidă, bevacizumab), terapie de stimulare a eritropoiezei și cateter venos central stabilit (CVK).

Cancerul activ este o situație patologică pentru organism, asociată cu mai multe modificări ale sistemului de coagulare și fibrinolitic. Celulele tumorale produc factor tisular (TF) a procoagulant tumoral (NP), care activează sistemul de coagulare. Factorul tisular este produs de celulele tumorale solide, celulele endoteliale, celulele blastice leucemice și macrofagele asociate tumorii. Factorul țesutului este implicat în comunicarea celulară, ceea ce duce în cele din urmă la stimularea angiogenezei, la creșterea tumorii în sine și la răspândirea metastatică a acesteia. Creșterea producției de TF de către leucocite și celule endoteliale se datorează eliberării crescute de citokine și chemokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1 sau factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) din celulele tumorale. Cisteina protează NP activează direct factorul X în absența factorului VIIa. Cisteina protează induce activarea trombocitelor dependentă de doză (3).

Un alt factor important implicat în patogeneza formării trombului și a dezvoltării TEV la pacienții cu cancer este încetinirea fluxului sanguin, care în boala metastatică sau local avansată poate fi rezultatul opresiunii venoase intralumenale (invazie directă a tumorii) sau a opresiunii extralumulare, când venostaza, resp. obstrucția fluxului de vene pentru opresiunea tumorii externe (3.6).

Tratamentul prelungit (6 luni) cu dalteparină subcutanată a redus riscul de tromboembolism recurent la pacienții cu cancer cu 52% comparativ cu aceeași durată a warfarinei orale, cu o diferență de semnificație statistică de p = 0,002 (8). Aproape 700 de pacienți cu tromboză venoasă venoasă acută simptomatică confirmată, embolizare pulmonară și resp. cu ambele afecțiuni simultan, în două brațe: în brațul în care au fost administrați pacienții dalteparin s.c. la o doză de 200 UI/kg timp de 5-7 zile și warfarină concomitentă urmată de prelungirea tratamentului timp de 6 luni și în brațul de dalteparină în care au administrat dalteparină s.c. la o doză de 200 UI/kg pe lună urmată de 150 UI/kg pentru următoarele 5 luni. Tratamentul cu dalteparină nu a avut ca rezultat un risc crescut de sângerare comparativ cu warfarina și nu s-a observat nicio diferență de mortalitate (41 vs. 39%, dalteparină vs. brațul warfarinei).

Obiectivul principal al FAMOSULUI randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (The Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study Study) a fost de a determina efectul administrării profilactice
HNMH dalteparină în doză de 5000 UI o dată pe zi s.c. pentru supraviețuirea anuală a pacienților cu cancer cu boală avansată fără dovezi de tromboză venoasă (4). Supraviețuirea estimată după 1, 2, resp. La 3 ani, conform curbelor Kaplan Meier, 46%, respectiv 27%, în grupul cu dalteparină. 21% comparativ cu 41%, respectiv 18%. 12% în grupul placebo, cu diferențe doar nesemnificative statistic. Analiza subgrupurilor care nu au fost inițial determinate a arătat că la subiecții cu un prognostic mai bun (supraviețuire așteptată mai mare de 17 luni), această diferență este semnificativă în favoarea dalteparinei după 3 ani (55% vs. 36%, p = 0,03). Incidența hemoragiei a fost relativ scăzută la ambele brațe (4,7% în grupul cu dalteparină față de brațul cu 2,7% placebo).

În mod similar, într-un studiu dublu-orb (5), au evaluat efectul HNMH asupra nadroparinei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer metastatic sau local avansat fără tromboembolism venos. Subiecții au fost randomizați în două brațe - nadroparină, în care au primit nadroparină s.c. timp de 6 săptămâni și un braț placebo. Supraviețuirea mediană în grupul cu nadroparină a fost de 8 luni comparativ cu 6,6 luni cu placebo. Hemoragia a fost raportată la 3% dintre pacienții din grupul NMH și la 1% în brațul placebo, dar această diferență a fost nesemnificativă. Analiza subgrupurilor a arătat că supraviețuirea mediană la o subpopulație de subiecți cu o speranță de viață de 6 luni sau mai mult la momentul randomizării a fost de 15,4 în brațul cu nadroparină și de 9,4 luni în brațul cu placebo (p = 0,01).

O meta-analiză a 4 studii (3 cu dalteparină și 1 cu nadroparină) la un total de aproape 900 de pacienți cu cancer a dus la un risc relativ de deces de 1 an după randomizare de 0,87, cu 13% mai mic în grupul HNMH decât în ​​grupul placebo respectiv brațele placebo. control (fără terapie HNHM). Această diferență a fost semnificativă la nivelul de semnificație p = 0,04. Riscul relativ de deces după 2 ani a fost cu 0,9 - 10% mai mic în brațul HNMH comparativ cu placebo sau brațul control (p = 0,007). Un efect pozitiv al administrării HNMH a fost demonstrat și la un subgrup de pacienți cu cancer avansat (7).

Concluziile studiilor randomizate care au fost publicate până acum au condus la recomandarea ASCO (Societatea Americană de Oncologie Clinică) din r. 2007 (Tabelul 2). Nu se recomandă utilizarea anticoagulantelor pentru a îmbunătăți supraviețuirea la pacienții cu cancer fără TEV. Din următoarele lucrări clinice, ne așteptăm să confirmăm (sau să infirmăm) opinia despre beneficiul tratamentului anticoagulant adăugat la terapia deja standard pentru a îmbunătăți supraviețuirea generală a pacienților în oncologie. În același timp, acestea ar trebui să contribuie la definirea grupului/grupurilor optime de pacienți în ceea ce privește diagnosticul oncologic de bază, stadiul bolii, posibil timpul de supraviețuire așteptat inițial.

Talidomida utilizată în tratamentul mielomului multiplu (MM) în combinație cu chimioterapie și dexametazonă crește semnificativ riscul apariției trombozei venoase profunde. Zangari și co. (14) au analizat o cohortă de 100 de pacienți cu MM recent diagnosticați care au primit tratament de inducție cu (n = 50) sau fără talidomidă (n = 50). Ambele brațe au fost comparabile în ceea ce privește factorii de risc cunoscuți pentru HVT și factorii de prognostic pentru mielomul multiplu. În brațul cu talidomidă, HVT s-a dezvoltat la 28% comparativ cu 4% dintre pacienții din grupul de control (p = 0,002). Toate episoadele de HVT au apărut în timpul primelor trei cicluri de inducție.

International Myeloma Group a publicat în Articolul de revizuire din 2008 (10), în care a formulat recomandări pentru profilaxia TEV la pacienții cu MM tratați cu talidomidă, resp. lenalidomidă bazată pe o serie de factori de risc pentru tromboză, atât individuală (vârstă, antecedente de TEV, cateter venos central stabilit, comorbidități - infecții, diabet, comorbiditate cardiacă - imobilizare, intervenție chirurgicală, trombofilie congenitală), cât și legate de MM (diagnostic, sindrom hiperviscos) ).

Incidența TEV este ridicată în special cu combinația de doxametazonă cu doze mari, doxorubicină, resp. chimioterapie combinată cu talidomidă sau lenalidomidă administrată concomitent, dar nu cu bortezomib. Grupul de mielom recomandă administrarea profilactică a aspirinei la pacienții cu până la un factor de risc pentru TEV, HNMH (echivalent cu enoxaparină 40 mg/24 ore) recomandă administrarea pacienților cu doi sau mai mulți factori de risc individuali legați de MM. Administrarea heparinelor cu greutate moleculară mică este recomandată tuturor pacienților cărora li se administrează doze mari de dexametazonă sau doxorubicină. Warfarina la o doză terapeutică (conform INR 2-3 țintă) este o alternativă la HNMH, dar sunt disponibile date foarte limitate din studiile randomizate. Sunt necesare studii clinice randomizate suplimentare pentru a defini abordarea strategică optimă a profilaxiei TEV la pacienții cu MM tratați cu talidomidă/lenalidomidă.

Chirurgia pentru malignitate este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea și dezvoltarea tromboembolismului venos. Recomandarea administrării preventive a HNMH după intervenția chirurgicală la acest grup de pacienți face parte din recomandările ASCO din r. 2007 (Tabelul 2), precum și ACCP (Colegiul American al Medicilor Pectorali) din 2008
(tab. 1). Problema duratei optime a aplicării HNMH în termeni de profilaxie eficientă a tromboembolismului venos rămâne nerezolvată.

În 2001, un grup condus de Rasmussen a publicat rezultatele unui studiu prospectiv, randomizat, multicentric pentru a evalua eficacitatea și siguranța profilaxiei dalteparinei cu
5000 UI s.c. o dată pe zi timp de 28 de zile după operație și comparativ cu șapte zile de administrare a dalteparinei (11). Tromboprofilaxia prelungită a dalteparinei timp de 28 de zile a dus la o reducere semnificativă a incidenței HVT proximală

rezumat

Tromboembolismul venos (TEV) reprezintă o problemă gravă în special la pacienții cu cancer pentru care este tipică incidenței sale duble în comparație cu populația comună. Este cauzată în principal de schimbări atât în ​​sistemele de coagulare, cât și în cele de fibrinoliză (factorul tisular și sinteza procoagulantă a cancerului de către celulele canceroase neregulate). Cu excepția definiției TEV, a factorilor de risc și a aspectelor selectate de fiziopatologie, în articol sunt discutate alte aspecte, după cum urmează: avantajele greutății moleculare mici
utilizarea heparinei (LMWH) peste terapia anticoagulantă orală (warfarină) în prevenirea TEV recurente, efectul
de LMWH la supraviețuirea pacienților cu cancer cu metastază sau boală avansată local, o nevoie de prevenire a TEV
la pacienții cărora li se administrează talidomidă sau lenalidomidă și durata optimă a utilizării preventive a LMWH după o intervenție chirurgicală majoră
pentru cancer. În concluzie, autorii arată o comparație a recomandărilor Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO) și ACCP (Colegiul American al Medicilor Chest) pentru prevenirea TEV la pacienții cu cancer, publicată în 2008.

Cuvinte cheie: tromboembolism venos - linii directoare - prevenire - cancer - heparină cu greutate moleculară mică.

Patrik PALACKA, Ľuboš DRGOŇA, Katarína DOSTÁLOVÁ, Viera ŠTVRTINOVÁ