abstract

Boala celiacă (CD) are o gamă largă de prezentări clinice și este diagnosticată cu o frecvență crescândă la pacienții din deceniile a IV-a și a V-a de viață. Diagnosticul de CD este confirmat de o combinație de constatări clinice, serologice și morfologice asociate cu un răspuns la o dietă fără gluten. La specimenele de biopsie a intestinului subțire, anomaliile variază de la minim (limfocite intraepiteliale viloase crescute) la severe (amorțeală viloasă completă cu hiperplazie criptă). Recunoașterea CD este importantă, deoarece terapia adecvată pentru această afecțiune va preveni riscul de complicații grave.

Boala celiacă (CD; enteropatie sensibilă la gluten) este o afecțiune în care indivizii cu predispoziție genetică prezintă un răspuns imun crescut la prolamine, cum ar fi gliadina dietetică din grâu și proteinele similare din orz, secară și (opțional) ovăz. Diagnosticul CD este important din mai multe motive:

Pe baza rezultatelor studiilor prospective recente, CD este o boală comună care poate afecta până la 1: 200 până la 1: 300 de persoane din țările occidentale;

CD netratat este asociat cu o gamă largă de simptome și semne, morbiditate și, ocazional, moarte secundară din cauza complicațiilor neoplazice;

Tratamentul cu o dietă fără gluten, de obicei pentru viața pacientului, inversează anomaliile clinice și, de asemenea, pare să prevină complicațiile maligne (1, 2, 3).

CONSTATĂRI CLINICE

Prezentarea clasică a CD este un sindrom sever de malabsorbție cu diaree, steatoree și scădere în greutate. Deoarece debutul cazurilor clasice este de obicei copilărie, incapacitatea de a prospera este o plângere majoră. Cu toate acestea, studii serologice recente și biopsie au arătat că CD poate fi o boală mai subtilă, manifestările protice fiind diagnosticate mai întâi la vârsta adultă timpurie sau mai târziu. De fapt, în unele serii, aproximativ 25% dintre pacienții cărora li s-a demonstrat că au CD sunt diagnosticați după vârsta de 45 până la 50 de ani. Constatări clinice majore în CD-urile atipice, tardive sau latente includ staturi scurte, infertilitate, neuropatie periferică, deficit de fier și/sau folat, osteoporoză, dureri abdominale recurente (copii), „indigestie” (adulți) și defecte dentare ale smalțului; diareea este de obicei minimă sau absentă, iar malabsorbția este detectată numai prin teste specifice (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). În plus, CD s-a dovedit recent a fi cauza reală a simptomelor la unii pacienți diagnosticați cu sindromul intestinului iritabil (11, 12).

Dacă nu este tratat, CD (indiferent dacă este înflorit sau subtil) este asociat cu complicații grave pe termen lung. Comparativ cu populațiile de control, au fost definite următoarele anomalii: \ t

Risc crescut de carcinom cu celule scuamoase esofagiene (posibil legat de lipsa de urme de metale precum zincul) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Risc crescut de adenocarcinoame intestinale subțiri (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Risc crescut pentru dezvoltarea limfomului non-Hodgkin, în special a limfomului cu celule T de tip enteropatie. Acest neoplasm este practic limitat la pacienții cu CD, mulți dintre aceștia au avut un curs scurt de CD la vârsta adultă. Acest limfom cu celule T se poate manifesta ca un „sprue refractar”. În dezvoltarea sa, limfomul enteropic cu celule T se caracterizează mai întâi prin leziuni limfocitare la nivelul intestinului subțire pe fondul histologiei celiace. Progresia neoplazică se caracterizează prin jejunită ulcerativă și, în cele din urmă, limfom deschis cu mase de perete intestinal, obstrucție și sângerare. Morfologia celulelor T clonale este foarte variabilă, cu celule mici, celule mari și forme mixte. Cursul clinic este de obicei scurt (13, 15, 16, 17, 18, 19).

După cum sa menționat deja, dietele stricte fără gluten timp de 5 ani elimină riscul acestor neoplasme (14).

Alte leziuni asociate cu CD netratate includ gastrita limfocitară și colita limfocitară. Deși prevalența acestor două afecțiuni la pacienții cu CD nou diagnosticată este încă neclară, dezvoltarea lor indică o susceptibilitate intestinală difuză la afectarea indusă de gluten (20, 21, 22, 23). De exemplu, la pacienții cu CD și gastrită limfocitară, mucoasa gastrică revine la normal sau la normal după o dietă fără gluten (20).

O altă leziune înrudită este dermatita herpetiformă (DH), o leziune a pielii mâncărime, papulovesiculară, care este distribuită simetric pe scalp, fese și membre. Se caracterizează prin depunerea granulară a IgG la joncțiunea epidermico-dermică. Majoritatea (70-90%) dintre pacienții cu DH vor avea o leziune severă a mucoasei pe o biopsie a intestinului subțire; În schimb,% 10% dintre pacienții cu CD vor dezvolta DH la un moment dat în cursul lor clinic. Leziunile cutanate se schimbă atunci când pacientul este plasat pe o dietă fără gluten (1, 2, 3, 22, 24).

În cele din urmă, unele tulburări imune par a fi asociate cu CD: deficit selectiv de IgA, diabet zaharat insulino-dependent, sindrom Sjogren și tiroidită autoimună (1, 2, 3, 25).

patogeneza

Patogeneza CD nu este încă pe deplin înțeleasă. Există susceptibilitate genetică; pacienții cu CD au o predominanță a moleculelor HLA clasa II DQ2 și/sau DQ8. Peptidele derivate din gliadină sunt procesate cu molecule HLA de clasa II pentru prezentare la celulele T ajutătoare pe mucoasa sensibilă care a fost probabil activată de un efect declanșator (cum ar fi infecția cu adenovirus 12). Celulele T Helper sunt activate și organizează modificările care duc la enteropatie, inclusiv invazia epiteliului superficial de către celulele T CD8. O componentă a toxicității directe timpurii a gliadinei pe enterocite este, de asemenea, propusă, ducând la stimularea moleculelor HLA în enterocite și macrofage subiacente (1, 2, 3, 26, 27).

Transglutaminaza este o enzimă intestinală normală care se eliberează în timpul rănirii și stabilizează legarea încrucișată a proteinelor din țesutul de granulare. Gliadină și transglutaminaza sunt asociate cu formarea unui neoepitop care devine ținta unui răspuns anticorp. Astfel, CD reprezintă o serie complexă de răspunsuri imune celulare și umorale. Recent, transglutaminaza a fost identificată ca un epitop recunoscut de un anticorp anti-endomizial, un marker sensibil și specific al CD (vezi secțiunea „Diagnostic” a acestui articol; 26, 28, 29, 30). Eliminarea gliadinei oprește leziunile directe ale mucoasei și elimină substratul necesar pentru a forma un neoepitop care promovează leziunile mediate imunologic (2, 30).

diagnostic

Biopsia mucoasă a intestinului subțire rămâne standardul de aur al diagnosticului (1, 2, 3). După cum se va vedea în secțiunea următoare, mucoasa intestinului subțire poate prezenta o varietate de anomalii de la minim la sever. Cu o conștientizare crescută a CD-ului ca fiind cauza simptomelor și simptomelor ușoare, se efectuează deseori screening serologic pentru CD. Cel mai sensibil și specific profil pentru CD este detectarea anticorpilor anti-transglutaminazici și IgA anti-endomiziali. Având în vedere că 3% dintre pacienții cu CD au și deficit de IgA, această cohortă va demonstra testarea falsă a anticorpilor antiendomiziali negativi. Autoanticorpii antigliadin IgG sunt, de asemenea, detectați la pacienții cu CD, dar sunt mai puțin specifici decât ceilalți anticorpi discutați, care sunt prezenți în alte boli inflamatorii intestinale (31, 32).

Diagnosticul de CD este susținut de un răspuns clar la o dietă fără gluten, cu titruri de anticorpi în scădere și biopsie repetată a mucoasei care arată o inversare a constatărilor histologice sau aspect normal. Cu toate acestea, remisia histologică poate dura câțiva ani și este în general mai mare la adulți decât la copii (28, 29, 30, 33). Rechalarea glutenului se efectuează în prezent rar și este limitată la sugari și copii la care alergia la proteinele din lapte de vacă sau intoleranța este o variabilă variabilă sau la pacienții cu o primă biopsie neclară și/sau cu o reacție ambiguă la restricția glutenului (10).

patologie

În timpul endoscopiei, aspectul mucoasei duodenale va varia în funcție de gravitatea CD. CD latent nu prezintă de obicei nicio anomalie gravă și prezintă pliuri semicirculare normale. În cazul unei boli evidente, pliurile pot avea un aspect copt sau crestat; în cazul bolilor severe, faldurile pot fi reduse ca mărime și număr sau pot fi complet absente (34). Modelul cerebral al vaselor de sânge poate fi, de asemenea, evident în CD severe. Cu toate acestea, unii pacienți cu CD histologic sever au endoscopie mucoasă normală și s-au raportat pliuri semicirculare cu multe alte cauze de duodenită (35, 36, 37).

Pe măsură ce spectrul clinic și endoscopic al CD sa extins, gama de descoperiri histologice compatibile cu diagnosticul de CD serologic pozitiv a crescut, de asemenea:

Limfocite intraepiteliale crescute (IEL; Fig. 1). Acesta este primul și cel mai sensibil marker al efectelor glutenului asupra mucoasei intestinului subțire; este astfel principala trăsătură histologică a CD. Creșterea este definită ca> 40 de limfocite la 100 enterocite criptare superficiale sau superioare. Marea majoritate a acestora sunt CD2 +, CD3 +; 70-90% sunt celule T CD8 +. În formele latente de CD, creșterea IEL este adesea singura anomalie; arhitectura viloasă și celularitatea laminei proprii sunt în intervalul normal (38, 39, 40). IEL-urile trebuie efectuate pe vile bine orientate în secțiuni de 3 până la 4 μm grosime. Goldstein și Underhill (40) au sugerat că gruparea limfocitelor (≥ 12) în epiteliul de la vârfurile vilozităților și extinderea uniformă de-a lungul părților laterale ale vilusului este un ghid care poate prezenta CD.

bolii

Deteriorarea vezicii urinare de tip I. Vilozitatea este notabilă, cu excepția unei ușoare creșteri a limfocitelor intraepiteliale, în special la vârful vilos.

Imagine la dimensiune completă

Creșterea celularității laminei proprii. În cazul CD cu anomalii vilozitate/criptă, numărul de celule plasmatice, limfocite și eozinofile crește, în special în jumătatea superioară a mucoasei. Numărul de eozinofile poate fi izbitor; cu toate acestea, creșterea lor este paralelă cu o creștere a numărului de celule inflamatorii mononucleare, o constatare care contrazice diagnosticul de enterită alergică. Neutrofilele fac, de asemenea, parte din răspunsul inflamator și pot fi numeroase în lamina propria (1, 2, 3, 39). Cu toate acestea, dacă sunt asociate cu criptită sau abcese criptice, ar trebui luat în considerare un diagnostic alternativ (cum ar fi enteropatia autoimună, leziunea peptidică sau boala Crohn).

Deteriorarea enterocitelor (Fig. 2). Într-un CD latent sau un CD cu deviație minimă, enterocitele sunt remarcabile. Cu toate acestea, în leziunile severe, citoplasma apicală este de obicei vacuolată; celulele în sine sunt mai scurte decât în ​​mod normal și sunt ușor eliberate din membrana bazală subiacentă (1, 2, 3, 38, 39).

Daune de tip III. A la o putere redusă există practic amorțeală completă a căpușelor asociate cu hiperplazia criptelor. B, la o producție mai mare, un număr crescut de limfocite intraepiteliale superficiale și deteriorarea enterocitelor este evident.

Imagine la dimensiune completă

Hiperplazie de atrofie/criptă (Fig. 2). Aceste modificări constituie daune grave și pot fi evaluate doar în secțiuni bine vizate (39). Rapoartele criptelor viluoase pot fi în general evaluate dacă este posibil să se identifice patru sau mai multe cripte în paralel într-o probă de biopsie, un câmp nangangențial unul lângă celălalt. Luarea de secțiuni mai adânci prin blocul de țesut poate dezvălui astfel de zone. De asemenea, trebuie remarcat faptul că vilozitățile care se suprapun și aderă la ganglionii/foliculii limfoizi sunt în mod normal amorțite sau absente și astfel de zone nu ar trebui selectate pentru analiză.

Toate aceste schimbări pot fi focale; prin urmare, o singură biopsie poate duce la rezultate fals negative. Randamentul diagnosticului crește cu un număr mai mare de probe (până la patru). Dacă se primește o singură probă, obținerea de niveluri multiple poate dezvălui zone de mucoasă anormală (39).

După cum se poate observa din această discuție, spectrul histologic al modificărilor CD este la fel de divers ca prezentarea clinică. Aceste descoperiri morfologice au fost codificate într-o modificare a clasificării originale a lui Marsh (39; Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

CD refractar se referă la cazul pacienților despre care se crede că au CD-uri care au încetat să mai răspundă clinic și histologic la o dietă fără gluten. Cauzele posibile ale CD refractare includ aportul nerecunoscut de gluten, lipsa adeziunii la o dietă fără gluten și dezvoltarea limfomului (3). Este puțin probabil ca pacienții care nu au răspuns niciodată la o dietă fără gluten să aibă un CD (41). Caracteristicile patologice ale CD refractare nu sunt bine definite; posibilele descoperiri includ dezvoltarea unui strat de colagen subepitelial îngroșat, diluarea mucoasei și inflamația mononucleară subcriptică și dovezi ale limfomului (19, 42).

DIAGNOSTIC DIFERIT

Combinația de constatări clinice, serologice și histologice plus un răspuns la o dietă fără gluten confirmă diagnosticul de CD la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, într-o biopsie, alte condiții pot imita aspecte ale CD. Unele dintre aceste condiții și puncte de diagnostic diferențiale utile sunt rezumate aici:

Enteropatie autoimună: leziune/distrugere a criptelor; anticorpi anti-enterocite în 50% din cazuri. Debutul de obicei în primele 6 luni după naștere.

Sprue tropical: lipsa anticorpilor antiendomiziali; răspuns la tratamentul cu antibiotice și folat.

Imunodeficiență variabilă comună: lipsa sau absența celulelor plasmatice; hiperplazie nodulară limfoidă marcată; Infecții cu Giardia frecvente.

Enterita infecțioasă (de obicei virală): IEL normale.

Intoleranță la proteinele alimentare (ouă, lapte de vacă etc.): Eozinofile crescute; alte manifestări alergice (astm, atopie); răspuns la diete de eliminare.

Dezvoltarea limfomului: infiltrat limfoid atipic; indice mare de suspiciune; studii imagistice care demonstrează leziuni în masă.