obiecte

abstract

Am examinat utilitatea clinică a două scoruri de risc genetic multi-locus (GRS) validate anterior în rândul europenilor în rândul persoanelor africane (AFR; n = 2.089), latino (LAT; n = 4.349) și din Asia de Est (EA; n = 4.804) . ) a strămoșilor. Am folosit date din grupul GERA (30-79 ani, 68-73% femei). Am folosit două GRS cu 12 și respectiv 51 SNP. Framingham Risk Score (FRS) pentru estimarea riscului de 10 ani CHD. După o mediană de 8, 7 ani de urmărire, au fost raportate 450 de incidente CHD (95 în AFR, 316 în LAT și 39 EA). În modelul de ajustare a principalelor componente și factori de risc, terțiarul 3 vs. terțiar 1 GRS_12 a fost asociat cu 1,86 (95% CI, 1, 15-3, 01), 1, 52 (95% CI, 1, 02-2, 25) și 1, 19 (95% CI, 0, 77- 1, 83) risc crescut de CHD în AFR, LAT și EA. Includerea GRS în modelele care conțin FRS nu a crescut statisticile C, dar a dus la o reclasificare globală netă de 10% AFR, 7% LAT și EA și o reclasificare de 13% AFR și EA, precum și 10% LAT în subsetul FRS. Rezultatele noastre susțin utilitatea includerii informațiilor genetice în evaluarea riscurilor pentru prevenirea primară în rândul entităților minoritare din Statele Unite.

Marea majoritate a cercetărilor genomice cardiovasculare au fost efectuate în rândul populațiilor de origine europeană. Entitățile de origine africană, latină sau asiatică sunt, prin urmare, subreprezentate în acest domeniu 1. Recent, am publicat un studiu care arată o îmbunătățire a capacității predictive a scorului de risc Framingham după includerea a patru scoruri de risc genetic multi-locus cu un număr tot mai mare de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP, în special GRS_8, GRS_12, GRS_36 și GRS_51) pentru inima coronariană incidenţă. boală (CHD) la subiecții de origine europeană din cohorta resurselor de epidemiologie genetică în sănătatea și îmbătrânirea adulților (GERA) 2. În acest studiu, am extins investigația anterioară pentru a raporta performanța predictivă a CHD GRS_12 și GRS_51 în rândul persoanelor de origine africană (AFR), latino (LAT) și descendență din Asia de Est (EA) în grupul GERA. Deoarece rezultatele pentru GRS_8 au fost similare cu GRS_12 și rezultatele pentru GRS-36 au fost similare cu GRS_51, ne-am concentrat pe GRS_12 și GRS_51.

metode

Grup de studiu

genotipare

Genotiparea a fost efectuată la Institutul de Genetică Umană de la Universitatea din California, San Francisco folosind Affymetrix Axiom 4, 5 câmpuri personalizate. Pentru a maximiza acoperirea largă a variantelor comune și mai puțin frecvente în genom, au fost propuse patru câmpuri specifice pentru indivizii albi non-hispanici (câmp EUR; 674, 516 SNP), Asia de Est (câmp EAS; 713, 008 SNP), african ( Câmp AFR; 893 630 SNP)) și latino (câmp LAT; 817, 808 SNP). Câmpul larg al genomului a oferit genotipuri de înaltă calitate, cu o rată foarte mare de apelare a genotipului (în medie 99,7%) și reproductibilitate SNP (99,9%) 4, 5, 6. Imputarea genotipului a fost efectuată pe o bază matricială utilizând IMPUTE2 v2.2.2 și folosind genomii 1k (versiunea integrată de fază I, martie 2012, cu actualizarea cromozomului X în august 2012, panoul de referință cosmopolit cu singletoni îndepărtați) ca panou de referință 7 .

Selectarea variantelor genetice și generarea scorurilor de mai multe riscuri locus

Analize statistice

Rezultatul

Principalele caracteristici socio-demografice și clinice din grupurile etnice sunt prezentate în Tabelul 1. Eșantionul afro-american a fost puțin mai vechi decât eșantioanele din America Latină și Asia de Est. A existat o proporție mai mare de femei în rândul latinilor decât între celelalte două grupuri etnice. Nivelul de educație a fost cel mai ridicat în Asia de Est și cel mai scăzut în rândul latinilor. Fumatul actual a fost mai frecvent în rândul afro-americanilor și cel mai puțin frecvent în rândul asiaticilor de est. Abstenția de alcool a fost mai frecventă în rândul populației din Asia de Est, iar consumul de alcool a fost mai frecvent în rândul afro-americanilor. Prevalența diabetului, obezității, utilizării antihipertensive și a GFR scăzut au fost mai mari la afro-americani decât la celelalte două grupuri etnice. Scorul mediu estimat la 10 ani de risc Framingham a fost de 7% la afro-americani și 6% la latino și asiatici de est. Conștientizarea de sine a unei istorii familiale de atac de cord a variat de la 21 la sută în Asia de Est la 25 la sută în Latinos.

Tabel în dimensiune completă

Corelația lui Pearson între GRS_12 și GRS_51 a fost 0, 62 la afro-americani și 0,59 la latin și est-asiatici. Toate GRS au fost mai mari la indivizii cu evenimente CHD comparativ cu indivizii fără evenimente CHD, dar GRS_12 și GRS_51 indică diferențe între evenimentele CHD și non-evenimente într-o manieră semnificativă statistic numai în latino (ambele p = 0,03) (Fig. 1)., GRS_12 medie a fost, de asemenea, mai mare în rândul evenimentelor CHD decât non-evenimente atunci când toate grupurile minoritare au fost asociate (p = 0,02).

risc

Caracteristicile de distribuție ale GRS_12 și GRS_51 în trei grupuri rasiale/etnice. Cazurile de CHD sunt prezentate în roșu.

Imagine la dimensiune completă

După o urmărire medie (SD) de 8,7 (2,0) ani, au fost documentate 450 de incidente CHD (95 la afro-americani, 316 la latino-americani și 39 în Asia de Est). Pentru ambele GRS, au existat asociații monotone între pacienții terțiari GRS și ratele de incidență ale CHD ajustate în funcție de vârstă în rândul afro-americanilor și asiaticilor de est. În Latinose, am observat o asociere monotonă pentru GRS_51 și o asociere în formă de V pentru GRS_12 (Fig. 2).

Ratele de incidență a CHD ajustate în funcție de vârstă, după chintilele GRS_12 și GRS_51. Coloanele indică erori standard.

Imagine la dimensiune completă

Rezultatele analizelor de regresie Cox în fiecare grup minoritar și în metaanalize ale tuturor grupurilor minoritare combinate sunt prezentate în Tabelul 2. GRS_12 și GRS_51 au fost asociate cu incidența CHD în limba latină, doar GRS_12 a fost asociat cu CHD la afro-americani și numai GRS_51 a fost asociat cu CHD în Asia de Est, luând în considerare terțele GRS. Parcele forestiere care compară efectul creșterii 1 SD în GRS_12 și GRS_51 între grupurile etnice minoritare și subgrupul european sunt prezentate în FIG. 3 (pentru a include date din eșantionul european, am repetat o analiză publicată anterior care extinde analiza ulterioară). până la sfârșitul anului 2016). Nu a existat eterogenitate între grupurile minoritare în meta-analiză și ambele GRS au fost asociate cu un risc de CHD cu o magnitudine similară a efectului. Puterea asocierii independente a tuturor factorilor de risc individuali cu incidența CHD este dată în apendicele 3.

Tabel în dimensiune completă

Grafic forestier pentru 1 increment SD GRS în modelul 1a (adaptat doar pentru PC) și 1d (complet setat).

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

discuţie

În cazul GRS îmbogățit pentru 51 de loci autozomali, am observat o asociere independentă statistic semnificativă doar în model, comparând latina superioară cu cea mai mică latină terțiară dintre latină. Într-o meta-analiză care ajustează diversitatea genetică (PC), factorii de risc și o combinație a tuturor celor trei grupuri minoritare, subiecții din mediul terțiar superior al GRS_51 au avut un risc crescut de 43% de CHD comparativ cu indivizii din terțiarul inferior. Includerea GRS_51 peste Scorul de risc Framingham a furnizat o reclasificare între 2% (la afro-americani) și 6% (în țările din Asia de Est) atunci când se ia în considerare cohorta completă și între 0% (la afro-americani) și 9%. (în țările din Asia de Est) atunci când se ia în considerare doar un subgrup de risc parțial. În eșantionul GERA european, NRI pentru GRS_51 a fost de 4% în întreaga cohortă și de 7% în subgrupul 2 de risc intermediar .

Ghidurile actuale nu aprobă includerea markerilor genetici în predicția riscului cardiovascular pentru prevenirea primară 40. De exemplu, cele mai recente recomandări ale Societății Europene de Cardiologie (Recomandarea Clasa III, Nivelul B) 41 nu recomandă utilizarea testelor bazate pe ADN pentru a evalua riscul cardiovascular. Cele trei argumente care stau la baza acestei recomandări sunt: ​​1) Deoarece variantele au fost identificate în studiile GWAS în rândul strămoșilor europeni, aceste variante pot să nu fie relevante pentru indivizii de alte medii rasiale și etnice; 2) Nu există un acord suficient asupra variantelor genetice care ar trebui incluse și a modului în care ar trebui calculate scorurile de risc genetic; și 3) Există îndoieli cu privire la îmbunătățirea predicției riscului cardiovascular și a îngrijirii cardiovasculare utilizând variante genetice.

Studiul actual oferă noi dovezi care abordează primul argument (de exemplu, dacă variantele identificate în originea europeană îmbogățită cu GWAS sunt relevante și pentru indivizii de alte medii rasiale și etnice). Rezultatele noastre sunt de acord cu studiile anterioare care arată că majoritatea variantelor identificate din GWAS în populațiile EA se generalizează la populațiile non-EA, deși o proporție semnificativă a acestor variante prezintă magnitudini diferite de efect în alte grupuri etnice 42, 43, 44. Aceste diferențe ar putea fi legate de diferite modele de legături de neechilibru, fondul genetic diferențial al CHD și factorii de mediu de expunere la variabilitatea interetnică. Lipsa asocierii între riscul de GRS_51 și riscul de CHD la pacienții afro-americani s-ar putea explica prin efectul de diluare, care ar include un număr mai mare de variante descrise în studiile anterioare, care priveau în principal acest grup etnic 45, 46. Datorită numărului scăzut de evenimente coronariene observate la această populație, lipsa asocierii între GRS_12 și CHD la asiatici ar trebui luată în considerare cu prudență.

În ceea ce privește al treilea argument (incertitudini cu privire la îmbunătățirea predicției riscului cardiovascular și a îngrijirii cardiovasculare), datele noastre arată că includerea GRS în ecuațiile clasice de risc poate reclasifica până la 10 la sută din populația clasificată ca risc mediu. Populația clasificată ca risc mediu este „pe gard”, ceea ce înseamnă că nu este clar dacă o abordare agresivă sau conservatoare este justificată. În aceste cazuri, pacienții care au fost reclasificați ar fi candidați la un management mai agresiv. În plus, pentru a evalua utilitatea clinică a GRS, am estimat eficacitatea screeningului în două etape comparativ cu screeningul într-o singură etapă ca raport al numărului de subiecți necesari tratamentului pentru a evita 1 tratament CHD pentru toți subiecții din grupul cu risc moderat. Framingham. numărul de subiecți necesari tratamentului pentru prevenirea 1 CHD în rândul subiecților care au fost reclasificați la grupul cu risc ridicat prin încorporarea informațiilor genetice. Pentru GRS_12, eficacitatea a fost în total de 2,9 și a variat de la 1,4 la africani la 3,3 la latini. Pentru GRS_51, eficacitatea a fost de 3, 8 în general și a variat de la 1, 6 în Asia de Est la 3, 8 în Latinosa. În eșantionul european, eficacitatea GRS_12 și GRS_51 a fost de 1, respectiv 9. 1, 6.

În concluzie, analiza noastră arată că valoarea adăugată predictivă a GRS generată în populațiile ancestrale europene persistă în alte grupuri etnice, mai clar atât în ​​țările africane, cât și în cele din America Latină decât în ​​țările din Asia de Est. Acest lucru ar putea reprezenta o adevărată eterogenitate a efectului cauzal între strămoși și înseamnă că optimizarea GRS pentru populațiile asiatice este justificată.

Care sunt implicațiile clinice ale descoperirilor noastre? Suntem de acord cu liniile directoare conform cărora, cu informațiile disponibile, nu ar trebui recomandată utilizarea universală a unui test bazat pe ADN pentru a evalua riscul cardiovascular. Cu toate acestea, rezultatele noastre și dovezile acumulate susțin utilizarea GRS la populații specifice, cei cu risc mediu care pot beneficia de o terapie mai agresivă.

Material suplimentar electronic

Material suplimentar

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.