REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Diacomit 250 mg pulbere pentru suspensie orală într-un plic
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare plic conține 250 mg stiripentol.
Excipient cu efect cunoscut 0,11 mg sodiu per plic.
Fiecare plic conține 2,5 mg aspartam, 500 mg glucoză lichidă uscată dispersată și 2,4 mg sorbitol.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală
Pulbere cristalină roz deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Diacomit este indicat în asociere cu clobazam și valproat ca terapie adjuvantă în convulsiile refractare, generalizate, tonico-clonice la pacienții cu epilepsie mioclonică severă la sugari (SMEI, sindromul Dravet) dacă convulsiile nu sunt controlate în mod adecvat cu clobazam și valproat.
4.2 Doze și mod de administrare
Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic pediatru/neurolog pediatru cu experiență în diagnosticul și tratamentul epilepsiei la sugari și copii.
Doza de stiripentol se calculează pe baza de mg/kg greutate corporală.
Doza zilnică poate fi administrată în 2 sau 3 doze divizate.
Inițierea terapiei adjuvante cu stiripentol trebuie să fie treptată prin creșterea dozei până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam și valproat.
Creșterea dozei de stiripentol trebuie să fie treptată, începând cu 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Alte creșteri ale dozei depind de vârstă:
- copiilor sub 6 ani trebuie să li se administreze o doză suplimentară de 20 mg/kg/zi în săptămâna 3, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;
- copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani trebuie să li se administreze o doză suplimentară de 10 mg/kg/zi în fiecare săptămână pentru a ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;
- copiii și adolescenții cu vârsta peste 12 ani trebuie să primească o doză suplimentară de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână până când se ajunge la doza optimă pe baza judecății clinice.
Doza recomandată de 50 mg/kg/zi este derivată din rezultatele studiilor clinice disponibile, a fost singura doză de Diacomit evaluată în studiile pivot (vezi pct. 5.1).
Stiripentolul trebuie luat întotdeauna cu alimente, deoarece se descompune foarte rapid într-un mediu acid (de exemplu, dacă este expus la acid gastric pe stomacul gol).
Stiripentol nu trebuie administrat în același timp cu laptele sau produsele lactate (iaurt, brânză proaspătă etc.), băuturile gazoase, sucurile de fructe sau cu alimente și băuturi care conțin cofeină sau teofilină.
Copii sub 3 ani
Un studiu clinic esențial al stiripentolului a fost efectuat la copiii cu SMEI în vârstă de 3 ani și peste. Decizia clinică de utilizare a stiripentolului la copiii cu SMEI până la vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza unei evaluări individuale a bazei pacientului, luând în considerare potențialele beneficii și riscuri clinice. La acest grup de copii mici, terapia adjuvantă cu stiripentol trebuie inițiată numai dacă diagnosticul IMME este confirmat clinic. (A se vedea secțiunea 5.1). Există date limitate despre utilizarea stiripentolului la copii cu vârsta sub 12 luni. Mastiripentolul trebuie utilizat sub supraveghere medicală atentă la acești copii.
Pacienți cu vârsta ≥ 18 ani
Au fost colectate date insuficiente pe termen lung pentru a confirma eficacitatea la categoria adulților. Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât se observă eficacitatea.
Ajustările dozei altor medicamente antiepileptice utilizate în combinație cu stiripentol
În ciuda lipsei unor date farmacologice ample privind posibilele interacțiuni medicamentoase, următoarea recomandare privind ajustarea dozei și regimurile de dozare pentru alte medicamente antiepileptice administrate concomitent cu stiripentol se bazează pe experiența clinică.
În studiile esențiale, când a început cu stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg/zi, administrată de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În cazul manifestărilor clinice ale reacțiilor adverse sau supradozajului cu clobazam (adică somnolență, hipotensiune și iritabilitate la copiii mici), doza zilnică a fost redusă cu 25% în fiecare săptămână. Au fost raportate aproximativ două până la trei ori creșteri ale concentrațiilor plasmatice de clobazam și o creștere de 5 ori a norblobazamului când stiripentol a fost administrat concomitent copiilor cu sindrom Dravet.
Potențialul unei interacțiuni între stiripentol și valproat la nivel metabolic este considerat neglijabil și, prin urmare, nu trebuie necesară ajustarea dozei de valproat după adăugarea stiripentolului, cu excepția cazurilor de siguranță clinică. În studiile esențiale ale reacțiilor adverse gastrointestinale, cum ar fi pierderea poftei de mâncare, pierderea în greutate, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% în fiecare săptămână.
Rezultate de laborator în afara standardului
În cazul apariției unor anomalii ale numărului de sânge sau testelor funcției hepatice, decizia clinică de a continua tratamentul sau de a ajusta doza de stiripentol împreună cu ajustarea dozei de clobazam și valproat trebuie luată la discreția pacientului individual, luând în considerare beneficii și riscuri clinice (vezi pct. 4.4).
Influența formei de dozare
Forma de dozare din plic are valori Cmax ușor mai mari decât capsulele și, prin urmare, aceste medicamente gormibioechivalente nu sunt. Dacă este necesară o modificare a formei de dozare, se recomandă ca modificarea să fie efectuată sub supraveghere clinică în caz de probleme de toleranță (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică și renală
Stiripentol nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (vezi pct. 4.4).
Pulberea se amestecă într-un pahar cu apă și se bea imediat după amestecare. Pentru informații despre interacțiunea stiripentolului cu alimentele, vezi pct. 4.5.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Apariția recentă a psihozei ca episoade de delir.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Carbamazepină, fenitoină și fenobarbital
Aceste medicamente nu trebuie utilizate împreună cu stiripentol în tratamentul sindromului Dravet. Doza zilnică de clobazam și/sau valproat trebuie redusă în timpul tratamentului cu Diacomit în funcție de apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2).
Rata de creștere a copiilor
Datorită frecvenței reacțiilor adverse gastrointestinale la tratamentul cu stiripentol și valproat (anorexie, pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături), rata de creștere a copiilor tratați cu această combinație trebuie monitorizată cu atenție.
Neutropenia poate fi asociată cu stiripentol, clobazam și valproat. Numărul de sânge trebuie evaluat înainte de începerea tratamentului cu stiripentol. Cu excepția cazului în care este indicat clinic, hemogramele trebuie efectuate la fiecare 6 luni.
Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu stiripentol. Cu excepția cazului în care este indicat clinic, funcția hepatică trebuie monitorizată la fiecare 6 luni.
Insuficiență hepatică sau renală
Datorită abundenței datelor clinice specifice la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, stiripentolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (vezi pct. 4.2).
Medicamente care afectează enzimele CYP
Stiripentolul este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 și CYP2D6 și poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime și crește riscul de reacții adverse. (Vezi secțiunea 4.5). Studiile in vitro au sugerat că metabolismul stripentolului de fază 1 este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4 și posibil de alte enzime. Se recomandă prudență atunci când se combină stripentolul cu alte medicamente care pot inhiba sau induce una sau mai multe dintre aceste enzime.
Studiile clinice esențiale nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. De aceea, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani în timpul tratamentului cu stiripentol.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni potențiale cu medicamente care acționează asupra stiripentolului
Efectul altor medicamente antiepileptice asupra farmacocineticii stiripentolului nu a fost pe deplin stabilit.
Efectul macrolidelor și antifungicilor azolici (cunoscuți ca fiind inhibitori ai CYP3A4 și substraturilor aceleiași enzime) asupra metabolismului stiripentolului este necunoscut. În mod similar, efectul stiripentolului asupra metabolismului lor este necunoscut.
Studiile in vitro au sugerat că metabolismul de fază 1 al stripentolului este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4 și posibil de alte enzime. Se recomandă prudență atunci când se combină stripentolul cu alte medicamente care pot inhiba sau induce una sau mai multe dintre aceste enzime.
Efectul stiripentolului asupra enzimelor citocromului P450
Multe dintre aceste interacțiuni au fost parțial confirmate de studii in vitro și studii clinice. Creșterea concentrațiilor la starea de echilibru cu utilizarea combinată de stiripentol, valproat și clobazam este similară la adulți și copii, deși există o variabilitate semnificativă între indivizi.
Stiripentolul la concentrații terapeutice inhibă semnificativ mai multe izoenzime CYP450: de ex. CYP 2C19, CYP2D6 și CYP 3A4. În consecință, pot fi de așteptat interacțiuni farmacocinetice cu alte medicamente la nivelul metabolismului. Aceste interacțiuni pot determina concentrații sistemice crescute ale acestor medicamente, ceea ce poate duce la efecte farmacologice crescute și la exacerbări și reacții adverse.
Se recomandă prudență dacă circumstanțele clinice necesită combinarea stiripentolului cu medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu, citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice precum astemizol, clorfeniramină, blocante ale canalelor de calciu, statine, risc contraceptiv oral). reacții adverse (vezi mai jos secțiunea privind medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară reducerea dozelor.
Tratamentul concomitent cu substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust trebuie evitat din cauza unui risc semnificativ crescut de reacții adverse grave.
Datele privind inhibarea potențială a CYP1A2 sunt limitate și, prin urmare, interacțiunile cu teofilina și cofeina nu pot fi excluse din cauza concentrațiilor plasmatice crescute de teofilină și cofeină care pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic și pot duce la toxicitate. Nu este recomandată utilizarea în combinație cu stiripentol. Acest avertisment nu se limitează la medicamente, ci și la un număr mare de alimente și suplimente nutritive pentru copii: Pacientul nu trebuie să bea băuturi cola care conțin cantități mari de cofeină sau ciocolată care conține urme de teofilină (vezi secțiunea 4.2).
Deoarece stiripentolul a inhibat CYP 2D6 in vitro la concentrațiile plasmatice obținute în uz clinic, tratamente care sunt metabolizate de această izoenzimă precum: beta-blocante (propanolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină), clomip, antipsihotice (haloperidol), analgezicele (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot interacționa cu stiripentol la nivelul metabolismului. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 și pentru cele a căror doză este titrată individual.
Posibilitatea interacțiunii cu stiripentol cu alte medicamente
Datorită lipsei datelor clinice, sunt necesare următoarele interacțiuni relevante clinic cu stiripentol:
Combinații neadecvate (trebuie evitate dacă nu este absolut necesar)
- Alcaloizi ergotici (ergotamină, dihidroergotamină)
Ergotism cu posibilă necroză a membrelor (inhibarea excreției hepatice a alcaloizilor de ergot de secară).
- Cisapridă, halofantrină, pimozidă, chinidină, bepridil
Risc crescut de aritmii cardiace și în special tipovtorsades de pointes/„explozie de undă”.
- Imunosupresoare (tacrolimus, ciclosporină, sirolimus)
Creșterea concentrației de imunosupresoare în sânge (scăderea nivelului de metabolism în ficat).
- Statine (atorvastatină, simvastatină etc.)
Un risc crescut de reacții adverse dependente de doză, cum ar fi rabdomioliză (scăderea metabolismului hepatic al medicamentelor care scad colesterolul).
Combinații care necesită acțiune
- Midazolam, triazolam, alprazolam
Concentrațiile plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apărea din cauza metabolismului hepatic scăzut, ducând la sedare excesivă.
Stiripentolul crește efectul deprimant al SNC al clorpromazinei.
- Efecte asupra altor medicamente antiepileptice (DEA)
Inhibarea CYP450 de către izoenzimele CYP2C19 și CYP 3A4 poate determina interacțiuni farmacocinetice (inhibarea metabolismului hepatic) cu fenobarbital, primidonom, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazomepam. Acest lucru are ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor anticonvulsivante, cu un posibil risc de supradozaj. Atunci când se combină alte anticonvulsivante cu stiripentol, se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante cu posibile ajustări ale dozei.
În programul francez pentru utilizarea stiripentolului, s-a adăugat topiramat la stiripentol, clobazam și valproat în 41% din 230 de cazuri. Pe baza observațiilor clinice din această populație de pacienți, nu există niciun motiv pentru a propune o modificare a dozei de topiramat și a regimurilor de dozare atunci când este administrat concomitent cu stiripentol.
Nu se așteaptă ca topiramatul să inhibe competitiv CYP2C19, deoarece este probabil să necesite concentrații plasmatice de 5-15 ori mai mari decât cele obținute la dozele standard recomandate și regimurile de dozare ale topiramatului.
Levetiracetamul este metabolizat numai în ficat. În consecință, nu este de așteptat nicio interacțiune farmacocinetică între stiripentol și levetiracetam la nivel metabolic.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Risc general asociat epilepsiei și medicamentelor antiepileptice
S-a demonstrat că la descendenții femeilor cu epilepsie, prevalența malformațiilor este de două până la trei ori mai mare decât nivelul de aproximativ 3% din populația generală. În ciuda altor factori, de ex. posibilele efecte ale epilepsiei, dovezile disponibile sugerează că această creștere se datorează în mare măsură tratamentului. O creștere a malformațiilor la populația tratată a fost constatată în asociere cu politerapia.
Cu toate acestea, tratamentul eficient al epilepsiei nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât mamei, cât și fătului.
Riscul asociat cu stiripentol
Nu sunt disponibile date privind sarcinile expuse. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală la doze toxice materne (vezi pct. 5.3). Datorită indicațiilor, nu este de așteptat ca stiripentolul să fie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă. Decizia clinică de a utiliza stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată la discreția fiecărei paciente, luând în considerare potențialele beneficii și riscuri clinice. Se recomandă prudență la prescrierea femeilor gravide și se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficiente.
Deoarece nu s-au efectuat studii de excreție în laptele matern uman și întrucât stiripentolul trece liber de la plasmă la lapte la capre, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului. Dacă tratamentul cu stiripentol este continuat în timpul alăptării, sugarul alăptat trebuie monitorizat îndeaproape pentru potențialele reacții adverse.
Nu au fost observate efecte asupra fertilității în studiile la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, nu se cunoaște niciun risc potențial pentru om.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta amețeli și ataxie, care le pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, iar pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timp ce sunt tratați cu stiripentol.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Cele mai frecvente efecte secundare ale stiripentolului sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolența, ataxia, hipotensiunea și distonia.
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Următoarele frecvențe sunt utilizate cel mai frecvent pentru a descrie apariția reacțiilor adverse: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 la Contact Termeni și condiții de utilizare Ajutor Feedback Confidențialitate Cookie-uri