Textul aprobat al autorizației de introducere pe piață, ev. Nr.: 2013/04980, 2013/04981
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
MANTOMED 10 mg: Fiecare comprimat filmat conține 10 mg clorhidrat de memantină, echivalent cu 8,31 mg memantină.
MANTOMED 20 mg: Fiecare comprimat filmat conține 20 mg clorhidrat de memantină echivalent cu 16,62 mg memantină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
MANTOMED 10 mg sunt comprimate filmate de culoare galbenă, alungite, biconvexe, cu o linie de scor pe ambele fețe de 5,6x11,1 mm. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
MANTOMED 20 mg sunt comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, biconvexe, cu un diametru de 10,3 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul pacienților cu boală Alzheimer moderată până la severă.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul demenței Alzheimer. Terapia trebuie începută numai dacă îngrijitorul este capabil să verifice în mod regulat modul în care pacientul ia medicamentul. Diagnosticul trebuie făcut conform recomandărilor curente de diagnostic. Toleranța și dozarea memantinei trebuie reevaluate în mod regulat, de preferință în termen de trei luni de la începerea tratamentului. Mai mult, beneficiul clinic al memantinei și tolerabilitatea tratamentului trebuie evaluate la intervale regulate, în conformitate cu procedurile terapeutice actuale. Tratamentul de întreținere poate fi continuat atât timp cât este benefic pentru pacient și în același timp tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea memantinei trebuie luată în considerare dacă nu există un beneficiu terapeutic demonstrabil sau pacientul nu tolerează tratamentul.
Doza inițială recomandată este de 5 mg pe zi, care este crescută treptat în primele 4 săptămâni de tratament până la atingerea dozei de întreținere recomandate, după cum urmează:
Săptămâna nr. 1 (ziua 1 - 7):
Pacientul trebuie să ia zilnic jumătate din comprimatul filmat de 10 mg (5 mg) timp de 7 zile.
Săptămâna nr. 2 (ziua 8-14):
Pacientul trebuie să ia zilnic câte un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) timp de 7 zile.
Săptămâna nr. 3 (ziua 15 - 21):
Pacientul trebuie să ia zilnic câte un comprimat filmat de 10 mg (15 mg) timp de 7 zile.
Din săptămâna nr. 4 (ziua 22 - 28):
Pacientul trebuie să ia zilnic un comprimat filmat de 20 mg (20 mg).
Doza zilnică maximă este de 20 mg.
Doza de întreținere recomandată este de 20 mg pe zi.
Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani este de 20 mg pe zi (20 mg o dată pe zi), așa cum este descris mai sus.
Copii și adolescenți: MANTOMED nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani din cauza lipsei de date privind siguranța și eficacitatea.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei 30 - 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg. Dacă doza este bine tolerată timp de cel puțin 7 zile de tratament, poate fi crescută până la 20 mg/zi în conformitate cu un program de titrare standard. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie de 10 mg pe zi.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Child-Pugh A și Child-Pugh B). Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă. MANTOMED nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
MANTOMED trebuie administrat o dată pe zi și la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Se recomandă precauție la pacienții cu epilepsie, cu antecedente de convulsii sau cu factori predispozanți pentru epilepsie.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniștilor N-metil-D-aspartat (NMDA), cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul cu memantina. Aceste substanțe acționează asupra aceluiași sistem receptor ca memantina, astfel încât utilizarea lor poate duce la reacții adverse mai frecvente sau severe (în special care implică sistemul nervos central (SNC)) (vezi și secțiunea 4.5).
Unii factori care pot crește pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 „Eliminare”) necesită o monitorizare atentă a pacientului. Acești factori includ modificări drastice ale dietei, de ex. de la carne la vegetarian sau aportul masiv de tampoane gastrice alcalinizante. PH-ul urinei poate fi, de asemenea, crescut în condiții de acidoză tubulară renală (RTA) sau în infecții severe ale tractului urinar cu tulpini bacteriene. Proteus.
În majoritatea studiilor clinice, au fost excluși pacienții cu infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă decompensată (NYHA III-IV) sau hipertensiune arterială necontrolată. În consecință, sunt disponibile doar date limitate la acești pacienți, iar pacienții cu aceste boli ar trebui monitorizați îndeaproape.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Datorită efectelor farmacologice și mecanismului de acțiune al memantinei, pot apărea următoarele interacțiuni:
· Mecanismul de acțiune sugerează că efectele L-dopa, ale agoniștilor dopaminergici și anticolinergice pot fi potențate prin tratamentul concomitent cu antagoniști ai NMDA, cum ar fi memantina. În schimb, efectele barbituricelor sau neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă de memantină și relaxante musculare, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora și necesită ajustarea dozei.
· Utilizarea concomitentă a memantinei și amantadinei trebuie evitată din cauza riscului psihozei farmacotoxice. Ambele substanțe sunt antagoniști NMDA înrudiți chimic. Același lucru se poate aplica la ketamină și dextrometorfan (vezi și pct. 4.4). A fost publicat un singur raport de caz privind riscul posibil al unei combinații de memantină și fenitoină.
· Alte medicamente, cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina și nicotina, care utilizează același sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot interacționa și cu memantina, ducând la un risc potențial de creștere a nivelului plasmatic.
· Dacă memantina este utilizată concomitent cu hidroclorotiazidă (HCT) sau orice combinație care conține HCT, există potențialul de a reduce HCT seric.
· În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri izolate de raport internațional normalizat crescut (INR) la pacienții cărora li s-a administrat concomitent warfarină. Deși nu a fost stabilită o relație directă, se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau INR la pacienții cărora li se administrează concomitent anticoagulante orale.
La o doză unică în studiile farmacocinetice (FK) la subiecți tineri sănătoși, nu a fost observată nicio interacțiune semnificativă a memantinei cu gliburidă/metformină sau donepezil.
Într-un studiu clinic la subiecți tineri sănătoși, nu s-a observat niciun efect semnificativ al memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.
Memantină in vitro nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxigenază care conține flavină, epoxidhidrolază sau sulfation.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date clinice privind sarcinile expuse pentru memantină. Studiile la animale sugerează potențialul de creștere intrauterină redusă la niveluri de expunere identice sau puțin mai mari decât la om (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni. Memantina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar.
Nu se știe dacă memantina este excretată în laptele uman, dar având în vedere lipofilicitatea medicamentului, este probabil. Femeile care iau memantină nu trebuie să alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Doar boala Alzheimer moderată până la severă cauzează de obicei afectarea capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. În plus, MANTOMED are o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, astfel încât pacienții ambulatori trebuie sfătuiți să acorde o atenție specială conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor.
4.8 Reacții adverse
În studiile clinice la pacienți cu demență ușoară până la severă, care au inclus 1.784 pacienți tratați cu memantină și 1.595 pacienți tratați cu placebo, incidența generală a evenimentelor adverse cu tratament cu memantină nu a diferit de cea cu placebo, iar reacțiile adverse au fost de obicei ușoare până la moderate . Cele mai frecvente reacții adverse cu o incidență mai mare în grupul cu memantină comparativ cu grupul placebo au fost amețeli (6,3% față de 5,6%), cefalee (5,2% față de 3,9%), constipație (4, 6% față de 2,6%), somnolență (3,4% față de 2,2%) și hipertensiune arterială (4,1% față de 2,8%).
Următoarele reacții adverse din tabelul de mai jos au fost colectate din studiile clinice cu sau după comercializarea memantinei. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasa de organe și sisteme, utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 la 1, halucinații 1
Reacții psihotice 2
Tulburări ale sistemului nervos
Amețeli, dezechilibru
Tulburări cardiace și cardiace
Tromboza venoasă/tromboembolism
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Tulburări gastrointestinale
Tulburări hepatobiliare
Valori crescute ale testului funcției hepatice
Tulburări generale și condiții la locul administrării
1 Au fost observate halucinații în special la pacienții cu boală Alzheimer severă.
2 Cazuri izolate raportate în urma supravegherii după punerea pe piață.
Boala Alzheimer este adesea însoțită de depresie, idei suicidare și sinucidere. În experiența după punerea pe piață, aceste evenimente au fost raportate la pacienții tratați cu memantină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Experiența clinică limitată cu supradozaj este disponibilă din studiile clinice și din experiența de după punerea pe piață.
O supradoză relativ mare (200 mg și 105 mg/zi timp de 3 zile, respectiv) a fost asociată fie cu simptome cum ar fi oboseală, slăbiciune și/sau diaree, fie cu niciun simptom. În cazurile de supradozaj cu o doză mai mică de 140 mg sau o doză necunoscută, pacientul a prezentat semne de afectare a sistemului nervos central (confuzie, somnolență, somnolență, vertij, neliniște, agresivitate, halucinații și tulburări de mers) și/sau probleme gastro-intestinale (vărsături) și diaree).
Într-un caz extrem de supradozaj, pacientul a supraviețuit unei doze orale de 2000 mg memantină cu efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile și mai târziu diplopie și neliniște). Pacientul a primit tratament simptomatic și plasmafereză. Pacientul și-a revenit fără consecințe durabile asupra sănătății.
Într-un alt caz de supradozaj semnificativ, pacientul a supraviețuit și și-a revenit. După administrarea unei doze orale de 400 mg, pacientul a prezentat semne de afectare a sistemului nervos central (cum ar fi neliniște, psihoză, halucinații vizuale, preconvulsii, somnolență, stupoare și inconștiență).
În caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozaj sau intoxicație. Dacă este cazul, ar trebui utilizate proceduri clinice standard pentru a elimina medicamentul din corp, de ex. spălare gastrică, cărbune negru (întreruperea unei posibile circulații enterohepatice), acidifiere urinară, diureză forțată. În caz de semne și simptome de stimulare excesivă a sistemului nervos central total (SNC), tratamentul clinic simptomatic trebuie luat în considerare cu atenție.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antidemențiale, codul ATC: N06DX01.
Există un număr tot mai mare de dovezi că neurotransmisia glutamatergică afectată, în special la receptorii NMDA, este implicată în dezvoltarea simptomelor și progresia bolii în demența neurodegenerativă.
Memantina este un antagonist necompetitiv dependent de tensiune al receptorilor NMDA cu afinitate medie. Ameliorează efectele nivelurilor tonice crescute patologic de glutamat, care pot duce la disfuncții neuronale.
Studii clinice: Studiul pivot de monoterapie la o populație de pacienți cu boală Alzheimer moderată până la severă (scor general al examenului de stare mini-mentală (MMSE) la momentul inițial 3-14) a inclus 252 de pacienți ambulatori. Studiul a arătat un efect benefic al tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni (studiu de caz - semnificația diferențelor pentru CIBIC-plus (impresia de schimbare bazată pe interviul clinicianului): p = 0,025; pentru studiul cooperativ al bolii ADCS-ADLsev (Alzheimer) -activități ale vieții zilnice): p = 0,003; pentru SIB (baterie cu deficiență severă): p = 0,002).
Un studiu pivot al monoterapiei cu memantină în tratamentul bolii Alzheimer ușoare până la moderate (scor MMSE total la momentul inițial 10-22) a implicat 403 pacienți. La pacienții tratați cu memantină, s-a observat un efect semnificativ statistic mai bun comparativ cu pacienții tratați cu placebo în obiectivele primare în săptămâna 24 prin conversia valorilor din ultimul examen documentat (analiza LOCF): scara de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) ( p = 0,003) și CIBIC-plus (p = 0,004). Într-un alt studiu de monoterapie în tratamentul bolii Alzheimer ușoare până la moderate, un total de 470 pacienți au fost randomizați (scor MMSE total la momentul inițial 11-23). Într-o analiză primară definită prospectiv, nu a fost atinsă nicio semnificație statistică în obiectivul primar al eficacității în săptămâna 24.
Metaanaliza pacienților cu boală Alzheimer moderată până la severă (scor total MMSE 14 C-memantină, în medie 84% din doză a fost detectată în decurs de 20 de zile, cu mai mult de 99% excretat de rinichi.
Memantina este eliminată într-o manieră monoexponențială cu un final ½ de 60 până la 100 de ore. La voluntarii cu funcție renală normală, clearance-ul total (Cltot) este de până la 170 ml/min/1,73 m 2 și o parte din clearance-ul renal total se realizează prin secreție tubulară.
Transportul renal implică, de asemenea, reabsorbția tubulară, probabil mediată de proteinele de transport cationic. Rata eliminării renale a memantinei poate fi redusă în condiții de urină alcalină, cu un factor de reducere cuprins între 7 și 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinară poate fi rezultatul unor modificări drastice ale dietei, de ex. de la carne la vegetarian, sau aportul masiv de tampoane gastrice alcalinizante.
Studiile efectuate pe voluntari au demonstrat farmacocinetica liniară în intervalul de doze de 10 până la 40 mg.
La o doză de memantină de 20 mg pe zi, nivelurile de memantină din LCR corespund cu ki (ki = constantă de inhibare) a memantinei, care este de 0,5 μmol în cortexul frontal uman.
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile pe termen scurt la șobolani, memantina, la fel ca alți antagoniști NMDA, a indus vacuolarea neuronală și necroza (leziuni Olney) numai la doze care au ca rezultat concentrații serice foarte mari. Ataxia și alte simptome preclinice au precedat vacuolarea și necroza. Deoarece astfel de efecte nu au fost observate în studii pe termen lung de rozătoare sau non-rozătoare, relevanța clinică a acestor constatări rămâne neclară.
Modificări oculare au fost observate intermitent în studiile de toxicitate după doze repetate la rozătoare și câini, dar nu la maimuțe. Cu toate acestea, examinările oftalmoscopice specifice din studiile clinice cu memantină nu au evidențiat astfel de modificări.
La rozătoare, fosfolipidoza a fost observată în macrofagele pulmonare datorită acumulării memantinei în lizozomi. Acest efect este cunoscut și pentru alte medicamente cu proprietăți amfifile cationice. Este posibilă o relație între această acumulare și vacuolarea observată în plămâni. Acest efect a fost observat la rozătoare doar la doze mari. Semnificația clinică a acestor constatări este neclară.
Nu s-a observat genotoxicitate în testele standard după testarea memantinei. Nu s-a observat carcinogenitate în studiile efectuate pe viață la șoareci și șobolani. Memantina nu a fost teratogenă la șobolani și iepuri, chiar și la doze toxice pentru mamă și nu s-au observat efecte adverse ale memantinei asupra fertilității. La șobolani, s-a observat o reducere a creșterii fetale la niveluri de expunere care au fost identice sau puțin mai mari decât nivelurile de expunere la om.