mysimba

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.

1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

Mysimba 8 mg/90 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conține 8 mg de clorură de naltrexonă, echivalent cu 7,2 mg de naltrexonă și 90 mg de clorură de bupropioniu, echivalent cu 78 mg de bupropionă.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 73,2 mg lactoză (vezi pct. 4.4). Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimat rotund albastru, convex, cu diametrul de 12,0-12,2 mm și „NB-890” în relief pe o parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Mysimba este indicat ca un adjuvant la o dietă cu conținut scăzut de calorii și o activitate fizică crescută, pentru controlul greutății la pacienții adulți (≥18 ani) cu un indice de masă corporală (IMC) de bază.

  • ≥30 kg/m2 (obezitate) sau
  • ≥27 kg/m2 până la 1/10.000 până la 8% (64 mmol/mol), modificările punctului final HbA1c au fost -1,1% și -0,5% pentru naltrexonă/bupropionă, comparativ cu placebo. Îmbunătățirea a fost observată la subiecții tratați cu naltrexonă/bupropionă versus placebo în glucoza de post, insulina de post, HOMA-IR și procentul de subiecți care au necesitat diabet de salvare.

Modificarea parametrilor cardiovasculari și metabolici de la momentul inițial la săptămâna 56 în studiile de fază III NB-301, NB-302 și NB-304 și de la momentul inițial la săptămâna 28 în studiile de fază III NB-303

Date din săptămâna 56 Date din săptămâna 28
NB-301 NB-302 NB-304 NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Analiza întregului set +
n 471 511 482 193 265 159 825 456
Circumferința taliei, cm -6.2 * -2.5 -10,0 * -6.8 -5.0 * -2.9 -6.2 * -2.7
Trigliceride,
% Schimbare		 -12,7 * -3.1 -16,6 * -8.5 -11,2 * -0,8 -7.3 * -1.4
HDL-C,
mg/dl		 3.4 * -0,1 4.1 * 0,9 3.0 * -0,3 1.2 * -1.4
Raport
LDL-C/HDL-C		 -0,21 * -0,05 -0,05 * 0,12 -0,15 * 0,04 -0,15 * 0,07
HbA1c,% Nu se aplică -0,6 * -0,1 Nu se aplică
Glucoza de post, mg/dl -3.2 * -1.3 -2.4 -1.1 -11.9 -4.0 -2.1 -1.7
Insulina de post,
% Schimbare		 -17,1 * -4.6 -28,0 * -15.5 -13.5 -10.4 -14,1 * -0,5
HOMA-IR,
% Schimbare		 -20,2 * -5.9 -29,9 * -16.6 -20.6 -14.7 -16,4 * -4.2

+ Pe baza LOCF cu ultima observare transmisă a medicamentului.

* valoarea p 90%), dar naltrexona suferă un „efect de primă trecere” semnificativ și, prin urmare, biodisponibilitatea sistemică este limitată și doar 5-6% din naltrexonă neschimbată intră în sistemul circulator.

Atunci când naltrexona/bupropionul este administrat concomitent cu o masă bogată în grăsimi, ASC a naltrexonei crește de 2,1 ori, iar Cmax a naltrexonei de 3,7 ori, ASC a bupropionului crește de 1,4 ori și Cmax a bupropionului de 1,8 ori. La starea de echilibru, alimentele măresc ASC de naltrexonă de 1,7 ori și Cmax de 1,9 ori și bupropion ASC de 1,1 ori și 1,3 ori Cmax. Experiența clinică implică administrarea în diferite condiții legate de alimente și susține utilizarea comprimatelor de naltrexonă/bupropionă cu alimente.

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru atunci când a fost administrat ca naltrexonă/bupropionă, Vss/F a fost de 5697 litri pentru naltrexonă și 880 litri pentru bupropionă.

Legarea proteinelor plasmatice nu este ridicată nici pentru naltrexonă (21%), nici pentru bupropion (84%), indicând un potențial scăzut de interacțiuni medicamentoase datorită deplasării din legarea proteinelor plasmatice.

Biotransformare și eliminare

După administrarea unei doze unice de comprimate de naltrexonă/bupropionă la subiecți sănătoși, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 5 ore pentru naltrexonă și 21 de ore pentru bupropionă.

Metabolitul principal al naltrexonei este 6-beta-naltrexolul. Deși mai puțin puternic decât naltrexonă, 6-beta-naltrexolul este metabolizat mai lent și, prin urmare, circulă la concentrații semnificativ mai mari decât naltrexonă. Naltrexonă și 6-beta-naltrexol nu sunt metabolizate de enzimele citocromului P450 și studiile in vitro au arătat că este puțin probabil ca metabolismul lor să inhibe sau să inducă izoenzime importante. Naltrexonă

este metabolizat în principal în 6-beta-naltrexol de către enzimele dihidrodiol dehidrogenaze (DD1, DD2 și DD4). Alte căi metabolice majore sunt formarea metaboliților 2-hidroxi-3-O-metilnaltrexonă și 2-hidroxi-3-O-metil-6-beta-naltrexol, despre care se crede că sunt mediate de catecol-O-metil transferaze (COMT ) și glucuronoconjugare, despre care se crede că este mediată de enzimele UGT1A1 și UGT2B7.

Naltrexona și metaboliții săi sunt excretați în principal de rinichi (37-60% din doză). Excreția renală derivată de naltrexonă după administrarea orală, ajustată pentru legarea proteinelor plasmatice, este de 89 ml/min. Nu se cunoaște enzima responsabilă de calea majoră de eliminare. Calea excreției fecale este minoră.

Bupropionul este metabolizat pe scară largă în trei metaboliți principali: hidroxibupropion, treohidrobupropion și eritrohidrobupropion. Metaboliții au timp de înjumătățire prin eliminare mai lung decât bupropionul și se acumulează într-o măsură mai mare. Constatările in vitro au indicat că izoenzima majoră implicată în formarea hidroxibipropionului este CYP2B6, în timp ce CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 și 2E1 sunt mai puțin implicate. În contrast, în formarea treohidrobupropionului, literatura de specialitate raportează medierea 11-beta-hidroxisteroidului de către dehidrogenază 1. Calea metabolică responsabilă de formarea eritrohidrobupropionului este necunoscută.

Bupropionul și metaboliții săi inhibă CYP2D6. Legarea hidroxibropionului de proteinele plasmatice este similară cu cea a bupropionului (84%), în timp ce ceilalți doi metaboliți au aproximativ jumătate din legare.

După administrarea orală de 200 mg de clorură de 14C-bupropionă la oameni, 87% din doza de radioactivitate a fost recuperată din urină și 10% din fecale. 0,5% a fost excretat nemodificat din doza orală, în concordanță cu metabolismul extins al bupropionului.

După administrarea de naltrexonă/bupropionă de două ori pe zi, naltrexonă nu se acumulează, în timp ce 6-beta-naltrexol se acumulează în timp. Pe baza timpului de înjumătățire biologic, se estimează că 6-beta-naltrexol va atinge concentrații la starea de echilibru în aproximativ 3 zile. Metaboliții bupropionului (și într-o măsură mai mică bupropionul nemetabolizat) se acumulează și ating concentrații la starea de echilibru în aproximativ o săptămână. Nu a fost efectuat niciun studiu care să compare ASC sau Cmax ale comprimatelor cu eliberare prelungită naltrexonă/bupropionă cu bupropionă PR sau naltrexonă IR administrate ca un singur agent într-o doză multiplă (adică la starea de echilibru).

Sex și rasă

Analizele sumare ale datelor naltrexonă/bupropionă nu au evidențiat diferențe relevante legate de sex sau rasă în parametrii farmacocinetici ai bupropionului sau naltrexonei. Cu toate acestea, doar subiecții de origine caucaziană și negroidă au fost examinați într-o măsură semnificativă. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă.

Farmacocinetica naltrexonei/bupropionului nu a fost evaluată la populația vârstnică. Selecția dozei trebuie utilizată cu precauție la vârstnici și poate fi utilă monitorizarea funcției renale, deoarece metaboliții naltrexonei și bupropionului sunt excretați în urină, iar persoanele în vârstă au o funcție renală mai redusă. Naltrexona/bupropionul nu este recomandat la pacienții cu vârsta peste 75 de ani.

Analizele sumare ale datelor naltrexonă/bupropionă nu au evidențiat diferențe relevante în concentrațiile plasmatice de bupropionă sau naltrexonă la fumători comparativ cu nefumătorii. Efectul fumatului de țigări asupra farmacocineticii bupropionului a fost studiat la 34 de voluntari sănătoși, bărbați și femei; 17 erau fumători pe termen lung și 17 erau nefumători. După o doză orală unică de 150 mg clorură de bupropion, nu a existat nicio diferență statistic semnificativă între fumători și nefumători în Cmax, timpul de înjumătățire, Tmax, ASC sau eliminarea bupropionului sau a metaboliților săi activi.

Insuficiență hepatică

Un studiu farmacocinetic cu doză unică de naltrexonă/bupropionă a fost efectuat la pacienții cu insuficiență hepatică. Rezultatele acestui studiu au arătat că la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6 [Clasa A]), concentrațiile de naltrexonă au crescut ușor, dar concentrațiile de bupropion și majoritatea celorlalți metaboliți au fost în general comparabile și maxim dublate comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9 [Clasa B]),

Au fost observate creșteri de 6 ori ale concentrațiilor maxime de naltrexonă și la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh de cel puțin 10 [Clasa C])

Creșteri de 30 de ori ale concentrațiilor maxime de naltrexonă, cu creșteri ale bupropionului în ambele grupuri

De 2 ori. În bupropion, acestea au fost observate la pacienții cu insuficiență moderată

Au fost observate creșteri de 2 ori în zona de sub curbă și la pacienții cu tulburare severă

Creștere de 4 ori a valorii zonei de sub curbă. Nu au existat modificări consistente pentru metaboliții naltrexonă și bupropionă din cauza modificărilor în stadiul de insuficiență hepatică. Naltrexonă/bupropion este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3) și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, doza zilnică maximă recomandată de naltrexonă/bupropionă trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Un studiu farmacocinetic cu doză unică de naltrexonă/bupropionă a fost efectuat la participanții cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă comparativ cu participanții cu funcție renală normală. Rezultatele acestui studiu au arătat că zona de sub curbă, pentru naltrexonă plasmatică și metaboliți, și pentru bupropion plasmatic și metaboliți, a crescut de mai puțin de 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă și s-au observat creșteri mai mici la pacienții cu insuficiență renală ușoară. deficienta. Pe baza acestor rezultate, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, doza zilnică maximă recomandată de naltrexonă/bupropionă trebuie redusă (vezi pct. 4.2). Naltrexonă/bupropion este contraindicată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).

5.3 Date preclinice de siguranță

Efectele utilizării combinate de bupropion și naltrexonă nu au fost studiate la animale.

Datele non-clinice cu constituenți individuali pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și potențial cancerigen nu au evidențiat un risc special pentru om. Dacă s-a observat vreun efect în studiile non-clinice, acesta a fost observat numai la expuneri considerate suficient de mari decât expunerea maximă la om, indicând o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Cu toate acestea, există unele dovezi ale hepatotoxicității cu creșterea dozei atunci când au fost observate creșteri reversibile ale enzimelor hepatice la om la doze terapeutice și mai mari (vezi pct. 4.4 și 4.8). Modificări hepatice au fost observate la animale în studiile cu bupropion, dar acestea se datorează unui inductor al enzimelor hepatice. La om, bupropionul nu-și induce propriul metabolism la dozele recomandate. Acest lucru sugerează că rezultatele ficatului la animalele de laborator au o relevanță limitată pentru evaluarea și evaluarea riscurilor de bupropion.

Naltrexonă (100 mg/kg/zi, aproximativ 30 de ori mai mare decât doza de naltrexonă în naltrexonă/bupropionă calculată pe bază de mg/m2) a determinat o creștere semnificativă a pseudogravidității la șobolani. A existat, de asemenea, o reducere a numărului de sarcini la femelele de șobolani împerecheați. La acest nivel de doză, nu s-a observat niciun efect asupra fertilității masculine. Semnificația acestor observații pentru fertilitatea umană este necunoscută.

S-a demonstrat că naltrexona are un efect embriocid la șobolani cărora li s-a administrat naltrexonă 100 mg/kg/zi (de 30 de ori doza de naltrexonă/bupropionă) înainte și în timpul gestației și la iepurii tratați cu naltrexonă 60 mg/kg/zi (36 de ori doza de naltrexonă/bupropionă) în perioada organogenezei.

Studiile privind fertilitatea bupropionului la șobolani la doze de până la 300 mg/kg/zi sau de 8 ori doza de bupropion cu naltrexonă/bupropion nu au evidențiat nicio dovadă a fertilității reduse.

Naltrexona a fost negativă în următoarele studii de genotoxicitate in vitro: testul mutației bacteriene inverse (testul Ames), testul translocației ereditare, testul schimbului de cromatide surori în celulele CHO și testul mutației genei limfomului de șoarece. Naltrexona a fost, de asemenea, negativă în testele in vivo ale micronucleilor de șoarece. Cu toate acestea, a avut rezultate pozitive în următoarele teste: test de letalitate recesivă legat de sex Drosophila melanogaster, deteriorarea nespecifică a ADN-ului în testele de reparare a celulelor E. coli și WI-38 și analiza urinală a reziduurilor de histidină metilată. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor constatări ambigue.

Datele de genotoxicitate sugerează că bupropionul este un mutagen bacterian slab, dar nu un mutagen la mamifere și, prin urmare, nu are nicio semnificație ca agent genotoxic uman. Testele la șoareci și șobolani confirmă absența efectelor cancerigene la aceste specii.

6. DATE FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Miezul tabletei: clorură de cisteină celuloză microcristalină hidroxipropilceluloză stearat de magneziu lactoză anhidră lactoză monohidrat crospovidonă tip A indigo carmin aluminiu lac (E132) disetat hipodeloză edetat

dioxid de siliciu coloidal

Capacul filmului pentru tabletă: alcool polivinilic dioxid de titan (E171) macrogol 3350 talc