REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Nivestim 30 MU/0,5 ml soluție injectabilă și perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de soluție injectabilă și perfuzabilă conține 60 de milioane de unități (UM) (600 micrograme) de filgrastim *.
Fiecare seringă preumplută conține 30 de milioane de unități (UM) (300 micrograme) de filgrastim în 0,5 ml (0,6 mg/ml).
* factor de stimulare a coloniei de granulocite recombinante [G-CSF] produs în Escherichia Coli (BL21) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare ml de soluție conține 50 mg sorbitol. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă și perfuzabilă (injecție/perfuzie). Soluție clară, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Filgrastim este indicat pentru a scurta durata neutropeniei și pentru a reduce incidența neutropeniei febrile la pacienții cu chimioterapie citotoxică prescrisă pentru afecțiuni maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice) și pentru a scurta durata neutropeniei la pacienții supuși transplantului mieloid preexistent. risc de neutropenie severă pe termen lung.
Siguranța și eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulți și copii care primesc chimioterapie citotoxică. Filgrastim este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare în sângele periferic (PBPC).
La pacienți, copii și adulți cu neutropenie congenitală, ciclică și idiopatică severă cu un număr absolut de neutrofile (ANC) (0,50,5 x 109/l) și cu antecedente de infecții severe sau recurente, este indicată administrarea pe termen lung a filgrastimului numărul de neutrofile și scurta durata afecțiunilor legate de infecție.
Filgrastim este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (ANC ≤ 1,0 x 109/l) la pacienții cu infecție HIV avansată pentru a reduce riscul de infecții bacteriene atunci când alte opțiuni terapeutice nu sunt adecvate.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are experiență în tratamentul G-CSF și hematologie și are echipamentul de diagnostic necesar. Procedurile de mobilizare și afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de oncohematologie care are experiență adecvată în acest domeniu și în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.
Chimioterapie citotoxică comandată
Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU (5 micrograme)/kg/zi. Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puțin 24 de ore după chimioterapia citotoxică.
Doza zilnică de filgrastim trebuie continuată până când scăderea preconizată a numărului de neutrofile la un nivel minim s-a rezolvat și numărul acestora revine la normal. După chimioterapia prescrisă pentru tumorile solide, limfoame și leucemie limfoidă, durata tratamentului care îndeplinește aceste criterii este de așteptat să fie de maximum 14 zile. După terapia de inducție și consolidare a leucemiei mieloide acute, tratamentul poate fi semnificativ mai lung (până la 38 de zile), în funcție de tipul, doza și regimul chimioterapiei citotoxice utilizate.
Pacienții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică prezintă de obicei o creștere tranzitorie a numărului de neutrofile la 1-2 zile după începerea tratamentului cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru a obține un răspuns terapeutic susținut, tratamentul cu filgrastim nu trebuie întrerupt până când numărul scontat de neutrofile a scăzut la un nivel minim și până când numărul neutrofilelor a revenit la normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a filgrastimului înainte de scăderea preconizată a numărului de neutrofile la minimum.
La pacienții supuși terapiei mieloablative urmată de transplant de măduvă osoasă
Doza recomandată de filgrastim este de 1,0 MU (10 micrograme)/kg/zi
Prima doză de filgrastim trebuie administrată cel puțin 24 de ore după chimioterapia citotoxică și cel puțin 24 de ore după perfuzia măduvei osoase.
Când se depășește limita inferioară (nadir) a numărului de neutrofile, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată în funcție de modificarea numărului de neutrofile după cum urmează:
Număr absolut de neutrofile
Ajustarea dozei de Nivestim
> 1,0 x 109/l timp de 3 zile consecutive
Reduceți la 0,5 MU/kg/zi
Apoi, dacă ANC rămâne> 1,0 x 109/l pentru încă 3 zile consecutive
Întrerupeți tratamentul cu filgrastim
Dacă ANC scade la 5,0 x 109/l în timpul tratamentului. La pacienții care nu au primit chimioterapie extinsă, o leucafereză este de obicei suficientă. În alte cazuri, se recomandă leucafereze suplimentare.
Pentru mobilizarea celulelor progenitoare ale sângelui periferic (PBPC) la donatorii normali înainte de transplantul alogen de PBPC
În cazul mobilizării PBPC la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat la o doză de 10 micrograme/kg/zi prin injecție subcutanată timp de 4 până la 5 zile consecutive. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 și, dacă este necesar, continuată până în ziua 6 pentru a obține 4 x 106 celule CD34 +/kg greutate corporală (BW) ale destinatarului.
La pacienții cu neutropenie cronică severă
Neutropenie congenitală: doza inițială recomandată este de 1,2 MU (12 micrograme)/kg/zi într-o singură doză sau în mai multe doze divizate.
Neutropenie idiopatică sau ciclică: doza inițială recomandată este de 0,5 MU (5 micrograme)/kg/zi administrată subcutanat într-o singură doză sau în mai multe doze divizate.
Ajustarea dozei: Filgrastim trebuie administrat o dată pe zi până când numărul de neutrofile ajunge la 1,5 x 109/l și se menține la un nivel și mai ridicat. Când se obține un răspuns, trebuie determinată doza minimă efectivă pentru menținerea acestei valori. Este necesară administrarea zilnică pe termen lung pentru a menține un număr adecvat de neutrofile. După 1 până la 2 săptămâni de tratament, doza inițială poate fi dublată sau înjumătățită în funcție de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual la fiecare 1-2 săptămâni pentru a menține un număr mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l și 10 x 109/l. La pacienții cu infecții severe se poate lua în considerare o schemă mai rapidă de creștere a dozei. În studiile clinice, 97% dintre pacienții care au răspuns la un răspuns complet la doze ≤ 24 micrograme/kg/zi. Siguranța pe termen lung a filgrastimului la doze mai mari de 24 micrograme/kg/zi la pacienții cu neutropenie cronică severă nu a fost stabilită.
La pacienții cu infecție cu HIV Inversarea neutropeniei
Doza inițială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU (1 micrograme)/kg/zi administrată o dată pe zi cu titrare până la o doză maximă de 0,4 MU/kg/zi (4 micrograme/kg/zi) până la atingerea numărului normal de neutrofile și până la menținerea la această valoare (ANC> 2,0 x 109/l). În studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienți au răspuns la aceste doze și inversarea neutropeniei a fost realizată după o medie de 2 zile.
La un număr mic de pacienți (2,0 x 109/l. În studiile clinice, a fost necesară o doză de 30 MU (300 micrograme)/zi timp de 1 până la 7 zile pe săptămână pentru a menține ANC> 2,0 x 109/l, cu o frecvența medie a dozei de 3 zile pe săptămână Poate fi necesară administrarea pe termen lung pentru menținerea ANC> 2,0 x 109/l.
Grupuri speciale de pacienți
Un număr mic de pacienți vârstnici au fost incluși în studiile clinice cu filgrastim, dar nu au fost efectuate studii specifice la această populație de pacienți. Prin urmare, nu este posibil să se stabilească recomandări specifice de dozare pentru acești pacienți.
Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică
Studiile cu filgrastim la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică severă au arătat că filgrastim are un profil farmacocinetic și farmacodinamic similar cu subiecții normali. Nu este necesară ajustarea dozei în aceste circumstanțe.
Pacienți copii cu neutropenie cronică severă (SCN) și cancer
În studiile clinice care au implicat pacienți cu SCN, 65% dintre pacienți aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost demonstrată la această grupă de vârstă, care a inclus în principal pacienții cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe în profilul de siguranță la pacienții pediatrici tratați pentru SCN comparativ cu adulții.
Datele din studiile clinice efectuate la copii și adolescenți sugerează că siguranța și eficacitatea filgrastimului la adulți și copii tratați cu chimioterapie citotoxică sunt similare.
Dozele recomandate la copii și adolescenți sunt aceleași ca la adulții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.
Chimioterapie citotoxică comandată
Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecție subcutanată zilnică sau sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică după diluare în glucoză 50 mg/ml (5%) soluție perfuzabilă timp de cel puțin 30 de minute (a se vedea secțiunea 6.6 pentru instrucțiuni privind diluarea). se preferă administrarea. Într-un studiu cu doză unică, administrarea intravenoasă poate fi scurtată durata acțiunii. Semnificația clinică a acestei constatări pentru dozarea multiplă este neclară. Alegerea căii de administrare depinde de circumstanțele clinice individuale. O doză subcutanată de 230 micrograme/m2/zi (4,0 până la 8,4 micrograme/kg/zi) a fost utilizată în studiile clinice randomizate.
Pacienții supuși tratamentului mieloablativ urmat de transplant de măduvă osoasă Filgrastim se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute sau sub formă de perfuzie subcutanată intravenoasă sau continuă timp de 24 de ore. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.6).
Pentru a mobiliza PBPC la pacienții supuși unei terapii mielosupresive sau mieloablative urmată de transplant autolog de PBPC, doza recomandată de filgrastim poate fi administrată și sub formă de perfuzie subcutanată continuă de 24 de ore sau o singură injecție subcutanată zilnică timp de 5 până la 7 zile consecutive. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) înainte de perfuzie (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a crește doza de chimioterapie citotoxică dincolo de regimurile de dozare stabilite.
Filgrastim nu trebuie utilizat la pacienții cu neutropenie congenitală severă (sindrom Kostmann) cu citogenetică.
Hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, a fost raportată la pacienții tratați cu filgrastim în timpul tratamentului inițial sau ulterior. La pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic, întrerupeți definitiv filgrastimul. Nu utilizați Filgrastim la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.
Ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul imunogenității. Rata producției de anticorpi anti-filgrastim este în general scăzută. Legarea anticorpilor este similară cu toate medicamentele biologice; cu toate acestea, acestea nu au fost încă asociate cu activitatea de neutralizare.
Creșterea celulelor maligne
GCSF poate promova creșterea celulelor mieloide in vitro și evenimente similare pot apărea în unele celule non-mieloide in vitro.
Siguranța și eficacitatea filgrastimului la pacienții cu sindrom mielodisplazic sau leucemie mielogenă cronică nu au fost stabilite.
Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste condiții. O atenție deosebită trebuie acordată diferențierii diagnosticului de transformare a exploziei în leucemia mieloidă cronică de leucemia mieloidă acută.
Datorită datelor limitate de siguranță și eficacitate la pacienții cu leucemie mieloidă acută secundară (LMA), filgrastim trebuie utilizat cu precauție.
Siguranța și eficacitatea Nivestim la pacienții cu LMA de novo sub 55 de ani cu parametri citogenetici buni [t (8; 21), t (15; 17) și inv (16)] nu au fost stabilite.
Alte avertismente speciale
Monitorizarea densității minerale osoase este recomandată la pacienții cu osteoporoză ca boală de bază care primesc tratament continuu cu filgrastim timp de mai mult de 6 luni.
Rare (> 0,01% și 50 x 109/l) au fost raportate la 41% dintre donatori după administrarea G-CSF, iar trombocitopenia tranzitorie (trombocite 18 ani) la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie citotoxică și experiența clinică nu au evidențiat diferențe în răspunsurile dintre pacienții vârstnici. și pacienți adulți mai tineri. Nu există date suficiente pentru a evalua utilizarea filgrastimului la pacienții geriatrici pentru alte indicații aprobate pentru filgrastim.
Pacienți copii cu SCN
Au fost raportate cazuri de scădere a densității osoase și de osteoporoză la pacienții copii și adolescenți cu neutropenie cronică severă care au primit tratament cronic cu filgrastim. Frecvența este estimată din datele obținute în timpul studiului clinic ca fiind „frecventă”.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Efectele supradozajului cu filgrastim nu au fost stabilite.
Întreruperea tratamentului cu filgrastim are ca rezultat, de obicei, o reducere cu 50% a numărului de neutrofile în decurs de 1-2 zile, iar numărul de neutrofile revine la normal în decurs de 1 până la 7 zile.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunostimulanți, factori de stimulare a coloniilor, codul ATC: L03AA02
Nivestim este un medicament similar biologic. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.
G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea neutrofilelor funcționale din măduva osoasă. Filgrastim care conține r-metHuG-CSF (filgrastim) determină o creștere semnificativă a numărului de neutrofile din sângele periferic în decurs de 24 de ore, cu o creștere mică a numărului de monocite. La unii pacienți cu SCN, filgrastimul poate induce, de asemenea, o ușoară creștere față de valoarea inițială a eozinofilelor și bazofilelor circulante; unii dintre acești pacienți pot avea eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. Dacă se respectă dozele recomandate, creșterea numărului de neutrofile depinde de doză. Neutrofilele formate ca răspuns la tratamentul cu filgrastim prezintă funcții normale sau îmbunătățite, după cum se demonstrează prin teste de activitate chimiotactică și fagocitară. După oprirea tratamentului cu filgrastim, numărul neutrofilelor circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile, iar valorile normale sunt atinse în decurs de 1 până la 7 zile.
Utilizarea filgrastimului la pacienții supuși chimioterapiei citotoxice are ca rezultat o reducere semnificativă a incidenței, severității și scurtării duratei neutropeniei și a neutropeniei febrile. Tratamentul cu Filgrastim scurtează semnificativ durata neutropeniei febrile, a tratamentului cu antibiotice și a spitalizării după chimioterapie indusă pentru leucemie mielogenă acută sau după tratament mieloablativ înainte de transplantul de măduvă osoasă. Incidența febrei și a infecțiilor raportate nu a fost redusă în niciunul dintre cazuri. La pacienții supuși terapiei mieloablative înainte de transplantul de măduvă osoasă, durata febrei nu a fost mai scurtă.
Utilizarea filgrastimului, fie singură, fie după chimioterapie, duce la mobilizarea celulelor progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste PBPC autologe pot fi colectate și transfuzate după terapie citotoxică cu doze mari, fie în locul transplantului de măduvă osoasă, fie în plus. Infuzia PBPC accelerează reluarea hematopoiezei reducând în același timp riscul de complicații hemoragice și necesitatea transfuziilor de trombocite.
Beneficiarii de PBPC alogene mobilizați de filgrastim s-au recuperat semnificativ mai rapid din parametrii hematologici, ducând la o reducere semnificativă a timpului de recuperare a trombocitelor fără tratament de susținere, comparativ cu transplantul alogen de măduvă osoasă.
Un studiu retrospectiv european care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul alogen de măduvă osoasă la pacienții cu leucemie acută a indicat un risc crescut de GvHD, mortalitate legată de tratament (TRM) și mortalitate cu G-CSF. Un alt studiu internațional retrospectiv la pacienții cu leucemie mielogenă acută și cronică nu a găsit niciun efect asupra riscului de GvHD, TRM și mortalitate.
O meta-analiză a studiilor de transplant alogen, incluzând rezultatele a nouă studii prospective randomizate, opt studii retrospective și un studiu controlat de caz, nu a găsit niciun efect asupra riscului de GvHD acut, GvHD cronic sau mortalitate precoce legată de tratament.
Riscul relativ (95% IS) de GvHD și TRM
după tratamentul G-CSF după transplantul de măduvă osoasă
Publicare
Durata studiului
N
Acut II. - IV. grad GvHD