Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2019/00021-Z1A
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Comprimate de Rupafin 10 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare tabletă conține:
10 mg rupatadină (sub formă de fumarat)
Excipient cu efect cunoscut: lactoză (57,57 mg sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde de culoare somon deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice și al urticariei la adulți și adolescenți (cu vârsta peste 12 ani).
4.2 Doze și mod de administrare
Adulți și adolescenți (peste 12 ani)
Doza recomandată este de 10 mg (un comprimat) o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Comprimatele de Rupafin 10 mg trebuie utilizate cu precauție la vârstnici (vezi pct. 4.4).
Comprimatele de 10 mg Rupafin nu sunt recomandate pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani. Rupafin 1 mg/ml soluție orală este recomandat copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani.
Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică
Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, utilizarea comprimatelor de Rupafin 10 mg nu este recomandată în prezent la acești pacienți.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Nu este recomandată administrarea de rupatadină cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).
Utilizarea rupatadinei în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată și utilizată cu precauție în asociere cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Ajustarea dozei de substraturi sensibile CYP3A4 (de exemplu simvastatină, lovastatină) și substraturi CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapridă) poate fi necesară deoarece rupatadina poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente (vezi pct. 4.5).
Siguranța cardiacă a rupatadinei a fost determinată în studiul aprofundat QT/QTc. Rupatadina nu provoacă modificări ale ECG de până la 10 ori doza terapeutică și, prin urmare, nu există preocupări pentru siguranța cardiacă. Cu toate acestea, rupatadina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu prelungirea QT cunoscută, la pacienții cu hipokaliemie necorectată, la pacienții cu afecțiuni proaritmogene în curs, cum ar fi bradicardie semnificativă clinic, ischemie miocardică acută.
Comprimatele de 10 mg Rupafin trebuie utilizate cu precauție la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste). Deși nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește eficacitatea și siguranța în studiile clinice, hipersensibilitatea mai mare la unii pacienți vârstnici nu poate fi exclusă din cauza numărului scăzut de pacienți vârstnici incluși în studiu (vezi pct. 5.2).
Pentru utilizare la copii cu vârsta sub 12 ani și la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, vezi pct. 4.2.
Datorită prezenței lactozei monohidrat în comprimatele de 10 mg Rupafine, pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți și adolescenți (cu vârsta peste 12 ani) cu comprimate de 10 mg rupatadină.
Efectele altor medicamente asupra rupatadinei
Rupatadina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, nefazodonă) și trebuie utilizată cu prudență cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (eritrometină, derythromycin.
Administrarea concomitentă de 20 mg de rupatadină și ketoconazol sau eritromicină crește expunerea sistemică a rupatadinei de 10 ori și de 2-3 ori cu eritromicină. Aceste modificări nu sunt asociate cu un efect asupra intervalului QT sau cu o creștere a reacțiilor adverse comparativ cu administrarea de medicamente numai.
Interacțiunea cu grapefruit: Administrarea concomitentă de suc de grapefruit crește expunerea sistemică la rupatadină de 3,5 ori. Sucul de grepfrut nu trebuie administrat concomitent.
Efectele rupatadinei asupra altor medicamente
Se recomandă prudență la administrarea concomitentă a rupatadinei cu alte medicamente care au un indice terapeutic restrâns, deoarece cunoștințele despre efectul rupatadinei asupra altor medicamente sunt limitate.
Interacțiunea cu alcoolul: După administrarea de alcool, o doză de 10 mg de rupatadină a avut un efect redus asupra unor teste psihomotorii, fără nicio diferență semnificativă față de cele cauzate numai de alcool. O doză de 20 mg a crescut daunele cauzate de consumul de alcool.
Interacțiunea cu sedativele SNC: Ca și în cazul altor antihistaminice, interacțiunea cu sedativele SNC nu poate fi exclusă.
Interacțiuni cu statine: Creșteri asimptomatice ale CPK (creatin fosfokinază) au fost raportate rar în studiile clinice cu rupatadină. Nu se cunoaște riscul interacțiunilor cu statine, care sunt metabolizate și de izoenzima CYP3A4 a citocromului P450. Prin urmare, rupatadina trebuie utilizată cu precauție atunci când este utilizată concomitent cu statine.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Există date limitate despre utilizarea rupatadinei la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la sarcină, dezvoltarea embrionară/fetală, nașterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Utilizarea rupatadinei în timpul sarcinii trebuie evitată ca măsură de precauție.
Rupatadina trece în laptele animalelor. Nu se știe dacă rupatadina este excretată în laptele uman. Trebuie luat în considerare dacă întreruperea alăptării sau întreruperea/abținerea tratamentului cu rupatadină, ținând seama de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie.
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. Studii preclinice, vezi pct. 5.3. Studiile la animale au arătat reduceri semnificative ale fertilității la niveluri de expunere mai mari decât cele observate la om la doza terapeutică maximă (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Rupatadina 10 mg nu a avut nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, se recomandă precauție atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje, cu excepția cazului în care răspunsul individual al pacientului la rupatadină a fost stabilit.
4.8 Reacții adverse
Rupafin 10 mg a fost administrat la mai mult de 2.025 pacienți adulți și adolescenți în studiile clinice, dintre care 120 au primit rupatadină timp de cel puțin 1 an.
Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice controlate au fost somnolența (9,5%), cefaleea (6,9%) și oboseala (3,2%).
Majoritatea reacțiilor adverse din studiile clinice au fost de severitate ușoară până la moderată și, de obicei, nu au necesitat întreruperea tratamentului.
Frecvența reacțiilor adverse este împărțită după cum urmează:
· Tulburări de metabolism și nutriție
- Mai puțin frecvente: creșterea poftei de mâncare
· Tulburări ale sistemului nervos:
- Frecvente: somnolență, cefalee, amețeli
- Mai puțin frecvente: tulburare de deficit de atenție
· Tulburări cardiace și cardiace:
- Rare: tahicardie și palpitații *
· Tulburări ale sistemului respirator, piept și mediastin
- Mai puțin frecvente: epistaxis, nas uscat, tuse, gât uscat, durere orofaringiană
· Tulburări gastrointestinale
- Frecvente: gură uscată
- Mai puțin frecvente: greață, dureri abdominale superioare, diaree, dispepsie, vărsături, dureri abdominale, constipație
· Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat
- Mai puțin frecvente: erupție cutanată
· Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
- Mai puțin frecvente: dureri de spate, artralgie, mialgie
· Tulburări generale și condiții la locul administrării
- Frecvente: oboseală, astenie
- Mai puțin frecvente: sete, senzație generală de rău, febră, iritabilitate
· Examinări de laborator și funcționale
- Mai puțin frecvente: creșterea creatin fosfokinazei din sânge, creșterea alaninei aminotransferazei, creșterea aspartatului aminotransferazei, teste anormale ale funcției hepatice, creșterea în greutate
* tahicardie și palpitații și reacții de hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactice, angioedem și urticarie) au fost raportate de la comercializarea comprimatelor de 10 mg rupatadină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj. Într-un studiu clinic de siguranță al rupatadinei, o doză zilnică de 100 mg timp de 6 zile a fost bine tolerată. Cel mai frecvent efect secundar a fost somnolența. Dacă se iau accidental doze foarte mari, tratamentul simptomatic trebuie administrat cu măsurile de susținere necesare.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antihistaminice de uz sistemic, codul ATC: R06AX28.
Rupatadina este un antihistaminic de a doua generație, un antagonist cu histamină cu acțiune îndelungată, cu acțiune selectivă asupra receptorilor H1 periferici. Unii dintre metaboliți (desloratadina și metaboliții săi hidroxilați) păstrează activitatea antihistaminică și pot contribui parțial la eficacitatea generală a medicamentului.
Studiile in vitro cu concentrații mari de rupatadină au arătat inhibarea degranulării mastocitelor indusă de stimuli imunologici sau neimunologici, precum și eliberarea de citokine, în special TNFα, în mastocite și monocite umane. Relevanța clinică a datelor experimentale obținute nu a fost încă confirmată.
Studiile clinice efectuate la voluntari (n = 375) și pacienți (n = 2650) cu rinită alergică și urticarie idiopatică cronică nu au arătat un efect semnificativ asupra electrocardiogramei când rupatadina a fost administrată în doze cuprinse între 2 mg și 100 mg.
Urticaria idiopatică cronică a fost studiată ca model clinic pentru afecțiunile de urticarie, deoarece fiziopatologia este similară indiferent de etiologie și deoarece este mai ușor de obținut pacienți cronici. Deoarece eliberarea histaminei este un factor cauzal în toate bolile urticariale, se așteaptă ca rupatadina să fie eficientă în ameliorarea simptomelor altor afecțiuni urticariale în plus față de urticaria idiopatică cronică, așa cum se recomandă în standardele clinice.
În studiile controlate cu placebo la pacienți cu urticarie idiopatică cronică după mai mult de 4 săptămâni de tratament, rupatadina a redus efectiv scorul mediu de prurit față de valoarea inițială (modificarea față de valoarea inițială: rupatadină 57,5%, placebo 44,9%) și a scăzut numărul mediu de edem local al pielii . muguri (54,3% vs. 39,7%).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție și biodisponibilitate
Rupatadina se absoarbe rapid după administrare orală, cu o tmax de aproximativ 0,75 ore după administrare. Cmaxul mediu a fost de 2,6 ng/ml după o doză unică de 10 mg pe cale orală și de 4,6 ng/ml după o doză unică de 20 mg pe cale orală. Farmacocinetica rupatadinei a fost liniară pentru doze cuprinse între 10 și 20 mg după doze unice și multiple. După o doză de 10 mg o dată pe zi timp de 7 zile, Cmax mediu a fost de 3,8 ng/ml. Concentrațiile plasmatice au fost controlate printr-o scădere bi-exponențială cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 5,9 ore. Rata de legare a proteinelor plasmatice a rupatadinei a fost de 98,5-99%.
Deoarece rupatadina nu a fost niciodată administrată intravenos la om, nu sunt disponibile date privind biodisponibilitatea sa absolută.
Efectul alimentelor luate
Aportul alimentar a crescut expunerea sistemică (ASC) la rupatadină cu aproximativ 23%. Expunerea la unul dintre metaboliții săi activi și la principalul metabolit inactiv a fost practic aceeași (reducere de aproximativ 5% și respectiv 3%). Timpul până la concentrația plasmatică maximă (tmax) a rupatadinei a fost încetinit cu 1 oră. Aportul alimentar nu a afectat concentrația plasmatică maximă (Cmax). Aceste diferențe nu au nicio semnificație clinică.
Metabolism și eliminare
Într-un studiu de excreție umană (40 mg 14 C-rupatadină), 34,6% din medicamentul marcat radioactiv a fost izolat în urină și 60,9% în fecale colectate timp de 7 zile. Rupatadina suferă un metabolism presistemic extins după administrarea orală. Cantitatea de substanță neschimbată detectată în urină și fecale a fost nesemnificativă. Aceasta înseamnă că rupatadina este aproape complet metabolizată. Metaboliții activi ai desloratadinei și ai altor derivați hidroxilați reprezintă aproximativ 27% și 48% din expunerea sistemică totală la substanțele active. Studiile de metabolizare in vitro la microzomi hepatici umani sugerează că rupatadina este metabolizată în principal de citocromul P450 (CYP 3A4).
Grupuri speciale de pacienți
Într-un studiu efectuat pe voluntari sănătoși pentru a compara rezultatele adulților tineri și pacienților vârstnici, ASC și Cmax ale rupatadinei au fost mai mari la vârstnici decât la adulții tineri. Acest lucru se datorează probabil unei scăderi a metabolismului prin prima trecere a medicamentului prin ficat la vârstnici. Aceste diferențe nu au fost observate pentru metaboliții analizați. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a rupatadinei la voluntarii vârstnici a fost de 8,7 ore și la voluntarii tineri de 5,9 ore. Deoarece aceste rezultate nu au fost relevante clinic pentru rupatadină și metaboliții săi, s-a decis că nu a fost necesară ajustarea la vârstnici la doza de 10 mg.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și potențial cancerigen.
De peste 100 de ori doza recomandată clinic (10 mg) de rupatadină nu a prelungit intervalul QTc sau QRS și nu a provocat aritmie la diferite specii de animale, cum ar fi șobolani, cobai și câini. Rupatadina și unul dintre principalii săi metaboliți activi la om, 3-hidroxidesloratadina, nu au avut niciun efect asupra potențialului de acțiune cardiacă în fibrele izolate de Purkinje canin la concentrații de cel puțin 2000 de ori mai mari decât Cmaxul obținut după administrarea umană de 10 mg. Într-un studiu care a evaluat efectul asupra canalului HERG uman clonat, rupatadina a inhibat acest canal la o concentrație de 1685 de ori mai mare decât Cmax obținută după administrarea a 10 mg rupatadină. Desloratadina, metabolitul cu cea mai mare activitate, nu a avut niciun efect la o concentrație de 10 micromolari. Studiile de distribuție a țesuturilor la șobolani cu rupatadină radiomarcată au arătat că rupatadina nu s-a acumulat în țesutul cardiac.
La șobolani, a existat o reducere semnificativă a fertilității masculine și feminine la doza superioară de 120 mg/kg/zi, cu o apariție de 268 de ori mai mare decât Cmax uman la doza terapeutică (10 mg/zi). Toxicitatea fetală (întârziere de creștere, osificare insuficientă, dezvoltare scheletică insuficientă) a fost observată la șobolani numai la doze maternotoxice (25 și 120 mg/kg/zi). Nu s-au observat dovezi de toxicitate asupra dezvoltării la iepuri la doze de până la 100 mg/kg. Dozele fără efecte adverse asupra dezvoltării au fost stabilite la 5 mg/kg/zi la șobolani și 100 mg/kg/zi la iepuri, atingând valori Cmax de 45 și 116 ori mai mari decât cele măsurate la om la doza terapeutică (10 mg/kg/zi). zi).