REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
▼ Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Venclyxto 10 mg comprimate filmate
Venclyxto 50 mg comprimate filmate
Venclyxto 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Venclyxto 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține venetoclax 10 mg.
Venclyxto 50 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține venetoclax 50 mg.
Venclyxto 100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține venetoclax 100 mg.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Venclyxto 10 mg comprimat filmat
Comprimat galben deschis, rotund, biconvex, cu diametrul de 6 mm, marcat cu „V” pe o parte și „10” pe cealaltă parte.
Venclyxto 50 mg comprimat filmat
Tabletă bej, alungită, biconvexă, lungă de 14 mm și lată de 8 mm, marcată cu „V” pe o parte și „50” pe cealaltă.
Venclyxto 100 mg comprimat filmat
Comprimat galben deschis, alungit, biconvex, lung de 17,2 mm și lățime de 9,5 mm, marcat cu „V” pe o parte și „100” pe cealaltă parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Monoterapia cu Venclyxt este indicată pentru tratamentul leucemiei limfocitice cronice (CLL), în care este prezentă o deleție de 17p sau o mutație TP53 la pacienții adulți care sunt inadecvate sau au eșuat tratamentul cu inhibitori ai căii receptorilor de celule B.
Monoterapia cu Venclyxt este, de asemenea, indicată pentru tratamentul LLC în absența unei deleții 17β sau a mutației TP53 la pacienții adulți care nu au reușit chimioterapie, precum și tratamentul cu inhibitori ai căii receptorilor celulelor B.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Venetoclax trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor împotriva cancerului.
Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat timp de 5 săptămâni până când se atinge doza zilnică recomandată de 400 mg, după cum se arată în Tabelul 1.
Tabelul 1: Programul de creștere a dozei
O săptămână
Doza zilnică de Venclyxt
Programul de titrare a dozelor de 5 săptămâni este conceput pentru a reduce treptat sarcina tumorală (debulk) și pentru a reduce riscul sindromului de liză tumorală (TLS).
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau este tolerat de pacient.
Prevenirea sindromului de liză tumorală
Venclyxto poate determina reducerea rapidă a tumorii, ceea ce prezintă un risc de TLS în faza inițială de 5 săptămâni de titrare a dozei. Modificările electrolitice asociate cu TLS și care necesită un răspuns imediat pot apărea încă din 6 până la 8 ore după prima doză de venetoclaxie și cu fiecare creștere a dozei.
Riscul de TLS este prezent și depinde de mai mulți factori, inclusiv de boli concomitente. La pacienții cu o sarcină tumorală ridicată (de exemplu, orice ganglion limfatic ≥ 5 cm în diametru sau un număr mare de limfocite absolute [ALC ≥ 25 x 10 9/l]), riscul de TLS este mai mare la inițierea tratamentului cu venetoclax. Scăderea funcției renale (clearance-ul creatininei [CrCl] a)
și Doza modificată trebuie administrată timp de 1 săptămână înainte de a putea fi crescută.
La pacienții care au întrerupt administrarea mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de titrare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni când au primit o doză zilnică de 400 mg, riscul de TLS trebuie reevaluat pentru a determina dacă este necesară reducerea dozei. . reluarea tratamentului (de exemplu, toate sau unele niveluri de titrare a dozei; vezi Tabelul 2).
Modificări ale dozelor atunci când sunt utilizate cu inhibitori ai CYP3A
Utilizarea concomitentă a Venclyxt cu inhibitori CYP3A puternici sau moderate crește expunerea la venetoclax și poate crește riscul de TLS la începutul dozei sau în timpul fazei de titrare a dozei și a altor toxicități (vezi pct. 4.5).
Faza de inițiere și titrare
Utilizarea concomitentă a Venclyxt și a inhibitorilor puternici ai CYP3A este contraindicată la prima doză și în timpul fazei de titrare a dozei (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a Venclyxt cu inhibitori moderati ai CYP3A la prima doză și în timpul fazei de titrare a dozei. Trebuie luate în considerare toate tratamentele alternative. Dacă trebuie utilizat un inhibitor moderat al CYP3A, prima doză și dozele titrate de venetoclax trebuie reduse cu cel puțin 50%. Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru a detecta semnele de toxicitate (vezi pct. 4.4 și 4.5).
La sfârșitul fazei de titrare
La pacienții care iau o doză zilnică constantă de Venclyxt, doza trebuie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent inhibitori moderate ai CYP3A și cu 75% când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A.
Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru a observa semne de toxicitate și poate fi necesară o ajustare suplimentară a dozei. După întreruperea tratamentului cu un inhibitor al CYP3A, doza de venetoclaxie pe care pacientul o lua înainte de a începe inhibitorul CYP3A trebuie schimbată înapoi la 2 până la 3 zile (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Dacă un pacient ratează o doză de venetoclax și nu are mai mult de 8 ore de când a luat-o în mod normal, trebuie să ia doza uitată cât mai curând posibil în aceeași zi. Dacă un pacient ratează o doză și au trecut mai mult de 8 ore de la ora obișnuită, nu trebuie să ia doza uitată și să continue ca de obicei în programul de administrare a zilei următoare.
Dacă pacientul revine după administrarea unei doze, nu trebuie administrată nicio doză suplimentară în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată a doua zi la ora obișnuită.
Grupuri speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.1).
La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl ≥ 30 ml/min și 9/l]), riscul de TLS este mai mare la inițierea tratamentului cu venetoclax. Scăderea funcției renale (CrCl 9/l și, în același timp, orice nod măsurabil ≥ 5 cm pentru a permite o hidratare și o monitorizare mai intense în prima zi de dozare și în faza de titrare când s-au administrat 20 mg și 50 mg (vezi pct. 4.2).
La 122 de pacienți cu LLC care au primit o primă doză zilnică de 20 mg și au crescut la o doză zilnică de 400 mg timp de 5 săptămâni, incidența TLS a fost de 3%. În toate cazurile, acestea au fost TLS de laborator (ca cazuri de TLS, s-au raportat anomalii ale rezultatelor de laborator care au îndeplinit ≥ 2 din următoarele criterii cu un interval maxim de 24 de ore: potasiu> 6 mmol/l, acid uric> 476 µmol/l, calciu 1, 5 mmol/l) și au apărut numai la pacienții cu ganglioni limfatici ≥ 5 cm sau ALC ≥ 25 x 10 9/l. La acești pacienți nu a fost observat niciun caz de TLS cu sechele clinice precum insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau moarte subită și/sau convulsii. Toți pacienții au avut CrCl ≥ 50 ml/min.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există un anticorp specific pentru venetockax. Pacienții care au supradozat trebuie monitorizați îndeaproape și li se va oferi un tratament adecvat de susținere. Tratamentul trebuie întrerupt în timpul fazei de titrare a dozei și pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome ale TLS (febră, frisoane, greață, vărsături, confuzie, dispnee, convulsii, bătăi neregulate ale inimii, urină întunecată sau tulbure, oboseală neobișnuită, mușchi sau articulații durere, durere abdominală și distensie) sau alte tipuri de toxicitate (vezi pct. 4.2). Datorită distribuției mari a volumului de venetoclaxie și legării extinse de proteine, este puțin probabil ca dializa să conducă la eliminarea semnificativă a venetoclaxiei.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte citostatice, codul ATC: încă nu a fost atribuit
Venetoclax este un puternic inhibitor selectiv al proteinei anti-apoptotice BCL-2 (limfomul cu celule B-2). Supraexprimarea BCL-2 a fost demonstrată în celulele CLL, unde mediază supraviețuirea celulelor tumorale și este asociată cu rezistența chimioterapeutică. Venetoclax se leagă direct de site-ul de legare Bstrong al BCL-2, deplasând proteinele pro-apoptotice care conțin așa-numitele un motiv Bstrong, cum ar fi BIM, inițiind astfel permeabilizarea membranei externe mitocondriale (MOMP), activarea caspazei și moartea celulară programată. În studiile non-clinice, venetoclaxia a arătat activitate citotoxică în celulele tumorale care supraexprimă BCL-2.
Într-un studiu deschis, cu un singur braț, efectuat pe 176 de pacienți, a fost evaluat efectul dozelor multiple de Venclyxt de până la 1.200 mg o dată pe zi pe intervalul QTc. Venclyxto nu a avut niciun efect asupra intervalului QTc și nu există nicio asociere între expunerea la venetoclax și modificarea intervalului QTc.
Eficacitate și siguranță clinică
Pacienți cu LLC care au o deleție de 17p sau o mutație TP53
Siguranța și eficacitatea Venclyxt au fost evaluate într-un studiu cu un singur braț, deschis, multicentric (M13-982) la 107 pacienți tratați anterior pentru LLC cu o deleție de 17p. Pacienții au urmat un program de titrare a dozelor de 4 până la 5 săptămâni, începând cu doza de 20 mg, care a fost crescută treptat la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, în cele din urmă, la 400 mg o dată pe zi. Pacienții au continuat să ia Venclyxt 400 mg o dată pe zi până când s-a observat progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Vârsta medie a fost de 67 de ani (interval: 37 până la 85 de ani); 65% erau bărbați și 97% albi. Timpul mediu de la diagnosticarea bolii a fost de 6,8 ani (interval: 0,1 până la 32 de ani); (n = 106). Numărul mediu de terapii anti-CLL anterioare a fost de 2 (interval: 1 până la 10 terapii); 49,5% cu utilizarea anterioară a unui analog nucleozidic, 38% cu utilizarea anterioară a rituximabului și 94% cu utilizarea anterioară a unui agent alchilant (inclusiv 33% cu utilizarea anterioară a bendamustinei). La momentul inițial, 53% dintre pacienți aveau unul sau mai multe noduri ≥ 5 cm și 51% aveau un ALC ≥ 25 x 10 9/l. Dintre toți pacienții, 37% (34/91) au fost refractari la fludarabină, 81% (30/37) au avut o genă IgVH nemutată și 72% (60/83) au avut o mutație TP53. Durata mediană a tratamentului în momentul evaluării a fost de 12 luni (interval: 0 până la 22 de luni).
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata generală de răspuns (ORR), care a fost evaluată de Comitetul de Revizuire Independent (IRC), așa cum a fost recomandat de IWCLL din 2008 [Atelierul internațional pentru leucemia limfocitară cronică (IWCLL). NCI-WG)]. Rezultatele eficacității sunt prezentate în tabelul 4. Datele privind eficacitatea sunt prezentate pentru 107 pacienți din 30 aprilie 2015, pentru care au fost evaluate datele. Alți 51 de pacienți au fost înrolați într-o cohortă de siguranță extinsă. Eficacitatea evaluată de investigator este raportată pentru 158 de pacienți cu o dată ulterioară de 10 iunie 2016, pentru care au fost evaluate datele. Durata mediană a tratamentului pentru 158 de pacienți a fost de 17 luni (interval: 0 până la 34 de luni).
Tabelul 4: Răspunsul general și durata răspunsului (DOR) la pacienții tratați anterior pentru LLC cu o deleție de 17p (studiul M13-982)