REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Vipidia 25 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține benzoat de alogliptin echivalent cu 25 mg alogliptin. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate de culoare roșu deschis, ovale (aproximativ 9,1 mm lungime și 5,1 mm lățime), biconvexe, marcate cu „TAK” și „ALG-25”, imprimate cu gri pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Vipidia este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2 pentru a îmbunătăți controlul glicemic în combinație cu alte medicamente care scad glicemia, inclusiv insulina, atunci când aceste medicamente, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi secțiunile 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile despre diferitele combinații).
4.2 Doze și mod de administrare
Pentru diferite regimuri de dozare, Vipidia este disponibil în comprimate filmate de 25 mg, 12,5 mg și 6,25 mg.
Adulți (≥ 18 ani)
Doza recomandată de alogliptin este de un comprimat de 25 mg o dată pe zi ca supliment la metformină, tiazolidinedionă, sulfoniluree sau insulină sau ca o combinație de trei medicamente cu metformină și o tiazolidinedionă sau insulină.
Când alogliptina este utilizată în asociere cu metformină și/sau o tiazolidindionă, doza de metformină și/sau tiazolidindionă trebuie menținută și se administrează Vipidia concomitent.
Când alogliptina este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Se recomandă prudență la administrarea concomitentă de alogliptin cu metformină și o tiazolidindionă, din cauza riscului crescut de hipoglicemie observat cu această terapie combinată triplă (vezi pct. 4.4). În caz de hipoglicemie, luați în considerare reducerea dozei de tiazolidinedionă sau metformină.
Siguranța și eficacitatea alogliptinei atunci când este utilizată în asociere cu trei metformină și o sulfoniluree nu au fost pe deplin stabilite.
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, posibilitatea administrării alogliptinei la pacienții vârstnici trebuie tratată în mod conservator din cauza potențialului de scădere a funcției renale la această populație.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de alogliptin la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei> 50 până la ≤ 80 ml/min) (vezi pct. 5.2).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 până la ≤ 50 ml/min), trebuie administrată jumătate din doza recomandată de alogliptin (12,5 mg o dată pe zi; vezi pct. 5.2).
Nu a fost validat clinic la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 9) și, prin urmare, utilizarea sa la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Siguranța și eficacitatea Vipidia la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
Vipidia se administrează o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă.
Dacă se omite o doză, medicamentul trebuie luat imediat ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau în trecut reacție de hipersensibilitate severă la orice inhibitor al dipeptidil peptidazei 4, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic sau angioedem (vezi pct. 4.4 și 4.8).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Vipidia nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Vipidia nu este un substitut pentru insulină la pacienții care necesită insulină.
A se utiliza împreună cu alți agenți hipoglicemici și agenți hipoglicemici
Datorită riscului crescut de hipoglicemie cu terapie combinată cu sulfoniluree, insulină sau tiazolidinedionă și metformină, trebuie luată în considerare o doză mai mică de aceste medicamente pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când aceste medicamente sunt combinate cu alogliptină (vezi pct. 4.2).
Combinații nedovedite clinic
Utilizarea alogliptinei în combinație cu inhibitorii cotransportorului de glucoză de sodiu 2 (SGLT-2) sau a analogilor peptidei 1 de tip glucagon (GLP-1) sau utilizarea formală ca terapie triplă cu metformină și o sulfoniluree nu a fost validată clinic.
Insuficiență renală
Datorită necesității de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu final care necesită dializă, se recomandă o examinare amănunțită a funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu alogliptin și la intervale regulate de timp ulterior (vezi pct. 4.2).
Experiența la pacienții care necesită dializă renală este limitată. Alogliptin nu a fost studiat la pacienții supuși dializei peritoneale (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Utilizarea alogliptinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh> 9) nu a fost validată clinic și, prin urmare, utilizarea acesteia la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Există experiență limitată cu utilizarea alogliptinei în studiile clinice la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă din New York Cardiac Association Clasa III și IV (NYHA) și ar trebui să se acorde prudență la acești pacienți.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv reacțiile anafilactice, angioedemul și bolile exfoliative ale pielii, inclusiv sindromul Stevens-Johnson și eritemul multiform, au fost observate cu inhibitori DPP-4 și au fost raportate spontan pentru alogliptină în contextul post-comercializare. Studiile clinice ale alogliptinului raportează o incidență scăzută a reacțiilor anafilactice.
Utilizarea inhibitorilor DPP-4 este asociată cu riscul de inducere a pancreatitei acute. Conform unei analize combinate a datelor din 13 studii, incidența raportată a pancreatitei la pacienții tratați cu 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, control activ sau placebo a fost de 2, 1, 1 sau 0 evenimente la 1000 pacienți-ani, respectiv. În studiul rezultatelor cardiovasculare, incidența raportată a pancreatitei la pacienții tratați cu allogliptin sau placebo a fost de 3 sau 2 evenimente la 1000 pacienți-ani, respectiv. Au fost raportate spontan reacții adverse după punerea pe piață a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute, care este persistența unei dureri abdominale intense care poate trage în spate. Vipidia trebuie întreruptă în cazul în care se suspectează pancreatită. Dacă se confirmă pancreatita acută, Vipidia nu trebuie reluată. Se recomandă prudență la pacienții cu pancreatită trecută.
Efecte asupra ficatului
Au fost raportate cazuri de disfuncție hepatică, inclusiv insuficiență hepatică, după punerea pe piață. O legătură cauzală nu a fost încă stabilită. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru eventuale anomalii ale ficatului. La pacienții cu simptome suspectate de insuficiență hepatică, testele funcției hepatice trebuie efectuate cu promptitudine. Dacă este detectată vreo anomalie și nu este stabilită nicio etiologie alternativă, luați în considerare întreruperea alogliptinei.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectele posibile ale altor medicamente asupra alogliptinei
Alogliptinul este excretat în principal sub formă nemodificată în urină, iar metabolismul său prin sistemul enzimatic al citocromului P450 este neglijabil (vezi pct. 5.2). Prin urmare, interacțiunile cu inhibitorii CYP nu sunt de așteptat și nu au fost demonstrate.
Rezultatele studiilor clinice de interacțiune nu au evidențiat niciun efect relevant clinic din gemfibrozil (inhibitor CYP2C8/9), fluconazol (inhibitor CYP2C9), ketoconazol (inhibitor CYP3A4), ciclosporină (inhibitor al glicoproteinei P), vogliboză (alfa-glucozidază) digosoxidază, cimetidină, pioglitazonă sau atorvastatină în farmacocinetica alogliptinei.
Efectele posibile ale alogliptin asupra altor medicamente
Studiile in vitro indică faptul că alogliptina nu inhibă sau induce izoformele CYP 450 la concentrații atinse la doza recomandată de 25 mg alogliptină (vezi pct. 5.2). Prin urmare, interacțiunile cu substraturi ale izoformelor CYP 450 nu sunt de așteptat sau demonstrat. În studiile in vitro, alogliptina nu a fost confirmată ca substrat sau inhibitor al transportorilor cheie asociați cu metabolismul medicamentului în rinichiul relevant: transportor de anioni organici-1, transportor de anioni organici-3 sau transportor cationic organic-2 (OCT2) Mai mult, datele clinice nu indică o interacțiune cu inhibitori sau substraturi ale glicoproteinei P.
Studiile clinice ale alogliptinei nu au confirmat efecte relevante din punct de vedere clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale cofeinei, (R) -warfarinei, pioglitazonei, gliburidei, tolbutamidei (S) -warfarinei, dextrometorfanului, atorvastatinei, midazolamului, contraceptivelor orale (noretradexinone etoxi) cimetidină, care oferă dovezi in vivo ale unei tendințe scăzute de a induce interacțiuni cu CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteină P și substraturi OCT2.
Alogliptin nu are niciun efect asupra timpului de protrombină sau a raportului internațional normalizat (INR) atunci când este administrat concomitent cu warfarină la subiecți sănătoși.
Combinație cu alți antidiabetici
Rezultatele studiilor cu metformină, pioglitazonă (tiazolidinedionă), vogliboză (inhibitor alfa-glucozidazei) și gliburidă (sulfoniluree) nu au evidențiat interacțiuni farmacocinetice relevante clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date despre utilizarea alogliptinului la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea alogliptinei în timpul sarcinii.
Nu se știe dacă alogliptina este excretată în laptele uman. Datele disponibile la animale au arătat excreția alogliptinei în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.
O decizie de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu alogliptină trebuie luată ținând seama de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul terapiei cu alogliptină pentru femeie.
Efectul alogliptinei asupra fertilității umane nu a fost studiat. Studiile la animale nu au indicat efecte adverse asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Vipidia nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați cu privire la riscul de hipoglicemie, în special în asociere cu o sulfoniluree, insulină sau în combinație cu o tiazolidindionă și metformină.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Informațiile furnizate provin de la un total de 9405 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, incluzând 3750 pacienți tratați cu 25 mg alogliptin și 2476 pacienți tratați cu 12,5 mg alogliptin care au participat la faza 2 singură sau a treia fază 12 dublu-orb, placebo sau controlată activ studii clinice. În plus, s-a efectuat un studiu al rezultatelor cardiovasculare la 5380 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut recent, dintre care 2701 pacienți au fost randomizați la grupul cu alogliptină și 2679 pacienți la grupul placebo. Aceste studii au evaluat efectele alogliptinei asupra controlului glicemic și siguranței cu monoterapie, terapia inițială combinată cu metformină sau o tiazolidindionă și terapia adjuvantă cu metformină sau o sulfoniluree sau tiazolidindionă (cu sau fără metformină sau o sulfoniluree) sau cu insulină (cu forma fără el).
Într-o analiză combinată a datelor din 13 studii, incidența generală a reacțiilor adverse, reacțiilor adverse grave și a întreruperii evenimentelor adverse a fost comparabilă la pacienții tratați cu alogliptin 25 mg, alogliptin 12,5 mg, control activ sau placebo.
Cea mai frecventă reacție adversă la pacienții tratați cu 25 mg alogliptin a fost cefaleea. Siguranța alogliptinului a fost similară între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) și pacienții adulți (de 10.000 de ori mai selectivi pentru DPP-4 decât alte enzime conexe, inclusiv DPP-8 și DPP-9. DPP-4 este enzima principală indusă în timpul degradarea rapidă a hormonilor incretinici, a peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1) și a GIP (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză), care sunt eliberate de intestin și nivelul lor crește ca răspuns la alimente. GLP-1 și GIP cresc biosinteza insulinei și secreția din celulele beta pancreatice, În timp ce GLP-1 inhibă, de asemenea, secreția de glucagon și producția de glucoză hepatică, alogliptina îmbunătățește, prin urmare, controlul glicemic printr-un mecanism dependent de glucoză, deoarece îmbunătățește eliberarea insulinei și previne nivelurile crescute de glucagon la niveluri ridicate de glucoză.
Alogliptina a fost studiată ca monoterapie, ca terapie inițială combinată cu metformină sau o tiazolidindionă și ca terapie adjuvantă cu metformină sau o sulfoniluree sau tiazolidindionă (cu sau fără metformină sau o sulfoniluree) sau cu insulină (cu sau fără metformină).
Administrarea de 25 mg alogliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a determinat o inhibare maximă a DPP-4 în decurs de 1-2 ore și a depășit 93% după o singură doză de 25 mg, precum și după 14 zile de administrare o dată pe zi. Inhibarea DPP-4 a rămas peste 81% timp de 24 de ore după 14 zile de administrare. Atunci când concentrațiile medii de glucoză postprandială au fost calculate la 4 ore după micul dejun, prânz și cină, un tratament de 14 zile cu 25 mg alogliptin a dus la o scădere moderată, controlată cu placebo de la -35,2 mg/dl comparativ cu prima vizită.
Alogliptin 25 mg singur, precum și în asociere cu pioglitazonă 30 mg, a prezentat reduceri semnificative ale glucozei postprandiale și ale glucagonului postprandial, în timp ce a crescut semnificativ nivelurile postprandiale de GLP-1 activ în săptămâna 16 comparativ cu placebo (p 99%). conversie chirală mică sau deloc in vivo la enantiomer (S). Enantiomerul (S) nu este detectabil la doze terapeutice.
Alogliptin a fost eliminat cu un timp de înjumătățire mediu (T1/2) de aproximativ 21 de ore.
După o doză orală de alogliptin [14C], 76% din radioactivitatea totală a fost eliminată în urină și 13% a fost recuperată în fecale.
Clearance-ul renal mediu al alogliptin (170 ml/min) a fost mai mare decât rata medie de filtrare glomerulară estimată (aproximativ 120 ml/min), indicând o anumită excreție renală activă.
Expunerea totală (ASC (0-inf)) la alogliptin după o singură doză a fost similară cu expunerea într-un interval de doză unică (ASC (0-24)) după 6 zile de administrare o dată pe zi. Acest lucru nu indică un curs al cineticii alogliptinei după administrări multiple.
Pacienți cu insuficiență renală
O doză unică de 50 mg alogliptin a fost administrată la 4 grupuri de pacienți cu grade diferite de insuficiență renală (clearance-ul creatininei (CrCl) folosind formula Cockcroft și Gault):
ușoară (CrCl => 50 până la ≤ 80 ml/min), moderată (CrCl = ≥ 30 până la ≤ 50 ml/min), severă (CrCl = 9) nu a fost validată clinic (vezi pct. 4.2).
Vârstă, sex, etnie, greutate corporală
Vârsta (65-81 ani), sexul, etnia (albi, negri și asiatici) și greutatea corporală nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii alogliptinei. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica alogliptinului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile (vezi secțiunea 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică și toxicitate.
Niciun nivel de reacție adversă observat (NOAEL) în studiile de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini timp de până la 26 și, respectiv, 39 de săptămâni nu a arătat intervale de expunere de aproximativ 147 de ori și respectiv 227 de ori (respectiv). 25 mg alogliptin.
Alogliptin nu a fost genotoxic într-o serie standard de studii de genotoxicitate in vitro și in vivo. Alogliptin nu a fost cancerigen în studiile de 2 ani de carcinogenitate la șobolani și șoareci.
Hiperplazia epitelială tranzitorie simplă minimă până la ușoară a fost observată în vezica urinară a șobolanilor masculi la cea mai mică doză utilizată (de 27 de ori mai mare decât expunerea umană) fără dezvoltarea unui NOEL clar (fără un nivel de efect observat).
Nu au fost observate efecte adverse ale alogliptinei asupra fertilității, performanței reproductive sau dezvoltării embrionare timpurii la șobolani până la o expunere sistemică mult mai mare decât expunerea umană la doza recomandată. Deși nu au existat efecte adverse asupra fertilității, s-a observat o ușoară creștere statistică a numărului anormal de spermatozoizi la bărbați la expuneri cu mult peste expunerea la om la doza recomandată.
Alogliptina placentară este observată la șobolani.
Alogliptina nu a fost teratogenă la șobolani sau iepuri cu expunere sistemică la NOAEL cu mult peste expunerea la om la doza recomandată. Dozele mai mari de alogliptin nu au fost teratogene, dar au provocat toxicitate maternă și au fost asociate cu osificarea osoasă întârziată și/sau insuficientă și cu scăderea greutății corpului fetal.
În studiile de dezvoltare prenatală și postnatală la șobolani, expunerile cu mult peste expunerea umană la doza recomandată nu au afectat embrionul în curs de dezvoltare sau au afectat în mod negativ creșterea și dezvoltarea descendenților. Dozele mai mari de alogliptin au redus greutatea corporală a descendenților și au cauzat unele modificări de dezvoltare considerate secundare.
Studiile efectuate pe șobolani care alăptează sugerează că alogliptina este excretată în lapte.
După administrarea repetată timp de 4 și 8 săptămâni, la șobolanii tineri nu au fost observate efecte ale efectelor legate de alogliptină.