Textul aprobat al deciziei de prelungire, ev. Nr.: 2014/05616-PRE
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2013/05743-Z1B, 2014/03058-Z1B, 2016/00996-Z1B, 2018/04669-Z1B, 2019/00200-Z1B, 2019/02369-Z1B
Anexa nr. 2 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2014/02811-Z1A, 2018/04751-Z1A
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține rosuvastatină 10 mg (sub formă de calciu rosuvastatină).
Fiecare comprimat conține 91,44 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu „10” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie
Hipercolesterolemie primară (tip IIa) sau dislipidemie mixtă (tip IIb) ca supliment alimentar în cazurile în care răspunsul la dietă și alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, activitate fizică, scădere în greutate) este insuficient.
Hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă și la alte terapii hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL), sau dacă aceste proceduri nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare grave la pacienții cu risc crescut de prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), pe lângă ajustarea altor factori de risc.
4.2 Doze și mod de administrare
Înainte de inițierea terapiei cu ZAHRON, pacientului trebuie să i se prescrie o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie urmată pe tot parcursul terapiei cu ZAHRON. Doza trebuie individualizată în funcție de obiectivul tratamentului și de răspunsul pacientului în conformitate cu recomandările actuale.
ZAHRON poate fi luat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza orală inițială recomandată este de 5 sau 10 mg o dată pe zi la pacienții care nu au luat statine înainte și la pacienții care au trecut de la un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei la rosuvastatină. La determinarea dozei inițiale, trebuie luat în considerare nivelul colesterolului pacientului, riscul cardiovascular, precum și riscul posibil de reacții adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi ajustată la nivelul dozei următoare după 4 săptămâni de administrare (vezi pct. 5.1).
Datorită frecvenței crescute a reacțiilor adverse raportate cu doza de 40 mg comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), titrarea finală până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc cardiovascular crescut (în special la pacienții cu hipercolesterolemie familială) care nu au atins un obiectiv terapeutic la o doză de 20 mg și care vor fi sub supraveghere medicală constantă (vezi pct. 4.4).
Se recomandă ca un pacient care începe o doză de 40 mg să fie monitorizat de un medic.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Într-un studiu menit să reducă riscul de evenimente cardiovasculare, a fost administrată o doză de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Populația pediatrică
Utilizarea în populația pediatrică trebuie determinată de medici.
Copii sub 10 ani
Experiența la copiii cu vârsta sub 10 ani este limitată la un număr mic de copii (cu vârste cuprinse între 8 și 10 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Prin urmare, ZAHRON nu este recomandat copiilor cu vârsta sub 10 ani.
Utilizarea la pacienții vârstnici
Doza inițială recomandată pentru pacienții cu vârsta peste 70 de ani este de 5 mg (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 5x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în decurs de 5-7 zile. Dacă testul repetat confirmă un CK> 5x LSV, tratamentul nu trebuie inițiat.
ZAHRON, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescris cu precauție pacienților cu următorii factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză:
- insuficiență renală
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- istoric anterior de toxicitate musculară după administrarea altor inhibitori sau fibrați HMG-CoA reductază
- consum excesiv de alcool
- vârsta peste 70 de ani
- Circumstanțe în care pot apărea niveluri plasmatice crescute (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2)
- utilizarea concomitentă de fibrate.
La acești pacienți, riscul tratamentului trebuie comparat cu potențialul beneficiu al tratamentului și se recomandă monitorizarea clinică. Dacă nivelurile inițiale de CK sunt semnificativ crescute (> 5x LSN), tratamentul nu trebuie inițiat.
Pacienții trebuie rugați să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune musculară sau crampe musculare, mai ales dacă sunt asociați cu un sentiment general de disconfort sau febră. Nivelul creatin kinazei trebuie monitorizat la acești pacienți. Dacă există o creștere semnificativă a nivelurilor creatin kinazei (> 5x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe și cauzează dificultăți în timpul zilei (chiar dacă valorile CK sunt de 5 lire LSN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele se remit și nivelurile de CK revin la normal, atunci poate fi luată în considerare re-administrarea ZAHRON sau a unui inhibitor alternativ de HMG-CoA reductază la cea mai mică doză și pacientul monitorizat îndeaproape. Nu este necesară monitorizarea regulată a nivelurilor de CK la pacienții asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotizantă imunitară (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și creatin kinază serică crescută, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
În studiile clinice, un număr mic de pacienți care au primit rosuvastatină concomitent cu alte terapii nu au prezentat o creștere a efectelor musculare scheletice. Cu toate acestea, s-a observat o incidență crescută a miozitei și miopatiei la pacienții care au luat alți inhibitori de HMG-CoA reductază în combinație cu derivați ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungici azolici, inhibitori de protează și antibiotice macrolide.
Gemfibrozil crește riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori de HMG-CoA reductază. Prin urmare, nu este recomandată combinația de rosuvastatină și gemfibrozil. Beneficiile ajustării în continuare a nivelurilor de lipide prin administrarea concomitentă de rosuvastatină cu fibrate sau niacină ar trebui să depășească riscurile potențiale ale unor astfel de combinații. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei 40 mg cu fibrate este contraindicată (vezi pct. 4.5 și 4.8).
ZAHRON nu trebuie utilizat la pacienții cu boală acută severă care sugerează miopatie sau cu predispoziție la insuficiență renală din cauza rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traume, tulburări metabolice severe, endocrine și electrolitice; sau convulsii necontrolate).
Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie administrată prudență la administrarea ZAHRON pacienților care consumă cantități excesive de alcool și/sau au antecedente de boli hepatice. Testele hepatice sunt recomandate înainte și la 3 luni de la începerea tratamentului. Tratamentul trebuie întrerupt sau doza redusă dacă transaminazele serice sunt de 3 ori mai mari decât limita normală. Incidența raportărilor de evenimente adverse hepatice grave (în special transaminaze hepatice crescute) este mai mare la post-introducere pe piață.
La pacienții cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala de bază trebuie tratată înainte de inițierea terapiei cu ZAHRON.
Studiile farmacocinetice au arătat o expunere crescută la pacienții de origine asiatică comparativ cu cei caucazieni și rasa caucaziană (vezi secțiunile 4.2, 4.3 și 5.2).
O expunere sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la pacienții care au luat rosuvastatină concomitent cu diferiți inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie avute în vedere beneficiul scăderii lipidelor cu rosuvastatină la pacienții cu HIV care primesc inhibitori de protează și potențialul creșterii concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la inițierea și creșterea titrării dozei de rosuvastatină la pacienții tratați cu inhibitori de protează.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori de protează nu este recomandată, cu excepția cazului în care doza de rosuvastatină este ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială cu utilizarea unor statine, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările includ dificultăți de respirație, tuse neproductivă și agravarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă un pacient este suspectat de apariția unei boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Unele date sugerează că statinele determină o creștere a nivelului de glucoză din sânge, iar la unii pacienți cu risc crescut de a dezvolta diabet pot provoca hiperglicemie care necesită un tratament adecvat. Cu toate acestea, acest risc nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine, deoarece beneficiile reducerii riscului de boli vasculare datorate consumului de statine sunt mai mari.
Pacienții cu risc (glucoză în repaus alimentar 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, niveluri crescute de trigliceride, tensiune arterială crescută) trebuie monitorizați clinic și biochimic în conformitate cu recomandările locale.
Studiul JUPITER a constatat că frecvența generală a diabetului zaharat la pacienții care au luat rosuvastatină a fost de 2,8%, la pacienții care au luat placebo a fost de 2,3%, în special la pacienții cu glucoză în repaus alimentar 5,6 - 6,9 mmol/l.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul medicamentelor concomitente asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine de transport
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport, inclusiv transportorul de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care inhibă aceste proteine de transport poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
În timpul administrării concomitente de rosuvastatină și ciclosporină, s-a observat că valorile ASC ale rosuvastatinei sunt în medie de 7 ori mai mari comparativ cu nivelurile observate la voluntarii sănătoși (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienții care iau concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează
Deși mecanismul exact de interacțiune este necunoscut, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și un medicament combinat constând din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși a fost asociată cu creșteri de aproximativ 3 ori și de 7 ori ale rosuvastatinei ASC și, respectiv, Cmax. Utilizarea concomitentă a rosuvastatinei și a unor combinații de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor de rosuvastatină pe baza creșterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
Gemfibrozil și alte hipolipidemii
Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a dus la o creștere de 2 ori a Cmax și ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor din studii specifice de interacțiune, nu sunt de așteptat interacțiuni farmacocinetice relevante cu fenofibrat, dar pot apărea interacțiuni farmacodinamice. Gemfibrozilul, fenofibratul, alți fibrați și niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) cresc riscul miopatiei atunci când se administrează concomitent cu inhibitori de HMG-CoA reductază - posibil pentru că pot provoca miopatie când se administrează singur . Administrarea concomitentă a unei doze de 40 mg cu fibrate este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Acești pacienți trebuie, de asemenea, să înceapă tratamentul cu 5 mg.
Ezetimibe
Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei la subiecții hipercolesterolemici (Tabelul 1). Cu toate acestea, interacțiunile farmacodinamice dintre rosuvastatină și ezetimib la reacțiile adverse nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Administrarea concomitentă de rosuvastatină și o suspensie antiacidă care conține hidroxid de aluminiu și magneziu a dus la o scădere a concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Cu toate acestea, acest efect a fost atenuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Semnificația clinică a acestei interacțiuni nu a fost investigată.
Eritromicina
Administrarea concomitentă de rosuvastatină și eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC (0-t) și o scădere cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacțiune se poate datora creșterii motilității intestinale indusă de eritromicină.
Izocenzii citocromului P450
Rezultatele testelor in vitro și in vivo au arătat că rosuvastatina nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase legate de metabolismul mediat de citocromul P450. Nu s-au observat interacțiuni relevante clinic între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4).
Interacțiuni care necesită ajustări ale dozei de rosuvastatină (vezi și Tabelul 1):
Dacă este necesar să luați rosuvastatină concomitent cu alte medicamente despre care se știe că crește expunerea la rosuvastatină, doza de rosuvastatină trebuie ajustată. Se recomandă ca medicii care prescriu să studieze informațiile relevante despre produs atunci când iau în considerare administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină. Dacă creșterea așteptată a expunerii (ASC) este de 2 ori sau mai mare, trebuie inițiată zilnic o doză de 5 mg de rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depășească o doză de 40 mg rosuvastatină zilnic fără interacțiuni medicamentoase, cum ar fi o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg de rosuvastatină cu atazanavir/riton. (creștere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a mărimii) din studiile clinice publicate
Regimul de dozare a medicamentelor care interacționează
Regimul de dozare a rosuvastatinei
Modificări ale ASC ale rosuvastatinei *
ciclosporină 75 mg BID până la 200 mg BID, 6 luni