Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2017/04706-Z1B, 2018/00445-Z1B, 2019/00608-Z1B
Text aprobat pentru decizia de modificare, ev. Nr.: 2018/04981-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Comprimate DIRONORM, 10 mg/5 mg
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Comprimate DIRONORM, 10 mg/5 mg:
Fiecare comprimat conține 10 mg lisinopril (sub formă de dihidrat) și 5 mg amlodipină (sub formă de besilat).
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg comprimate:
Fiecare comprimat conține 20 mg lisinopril (sub formă de dihidrat) și 10 mg amlodipină (sub formă de besilat).
Excipient cu efect cunoscut: sodiu
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate DIRONORM, 10 mg/5 mg:
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, cu margini teșite, marcate pe o față și gravate cu „A + L” pe cealaltă parte, cu diametrul de aproximativ 8 mm.
Linia de scor ajută doar la ruperea comprimatului, astfel încât să poată fi înghițit mai ușor și nu servește la împărțirea în doze egale.
DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg comprimate:
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu „CF3” pe o parte și simple pe cealaltă, cu diametrul de aproximativ 11 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul hipertensiunii esențiale la adulți.
DIRONORM este indicat ca terapie de substituție pentru pacienții adulți cu lisinopril și amlodipină controlate în mod adecvat, care se administrează concomitent la aceleași doze.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza este de un comprimat pe zi. Doza zilnică maximă este de un comprimat. În general, medicamentele combinate cu doză fixă nu sunt potrivite pentru tratamentul inițial.
DIRONORM este indicat numai la pacienții la care doza optimă de întreținere a lisinoprilului și amlodipinei a fost titrată la 10 mg și 5 mg pentru DIRONORM 10 mg/5 mg și 20 mg și 10 mg pentru DIRONORM FORTE 20 mg/10 mg.
Dacă devine necesară ajustarea dozei, poate fi luată în considerare titrarea dozei cu componentele individuale.
Insuficiență renală
Pentru a găsi doza optimă de pornire și de întreținere la pacienții cu insuficiență renală, pacientul trebuie titrat individual utilizând componentele individuale lisinopril și amlodipină.
Funcția renală și concentrațiile serice de potasiu și sodiu trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu DIRONORM. În caz de insuficiență renală, utilizarea DIRONORM trebuie întreruptă și înlocuită cu doze ajustate adecvat ale componentelor individuale. Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficiență hepatică
Doza recomandată nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată; prin urmare, selectarea dozei trebuie făcută cu precauție și trebuie să înceapă de la capătul inferior al dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru a găsi doza optimă inițială și doza de întreținere la pacienții cu insuficiență hepatică, acești pacienți trebuie titrați individual utilizând combinația gratuită de lisinopril și amlodipină.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în cazul insuficienței hepatice severe. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, amlodipina trebuie inițiată la cea mai mică doză și crește lent.
Populație pediatrică (65 de ani)
Pacienții vârstnici trebuie tratați cu precauție.
Nu au fost observate modificări legate de vârstă ale profilului de eficacitate sau siguranță al amlodipinei sau lisinoprilului în studiile clinice. Pentru a găsi doza optimă de întreținere la pacienții vârstnici, aceștia trebuie titrați individual utilizând combinația gratuită de lisinopril și amlodipină.
Pentru administrare orală
Deoarece dieta nu afectează absorbția, DIRONORM poate fi luat cu sau fără alimente, adică înainte, în timpul sau după masă.
4.3 Contraindicații
Legat de lisinopril:
- Hipersensibilitate la lisinopril sau la orice alt inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
- Istoric de edem angioneurotic asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA.
- Edem ereditar sau angioneurotic.
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
- Utilizarea concomitentă a DIRONORM cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR 2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
- Tratament concomitent cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu DIRONORM nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
Legat de amlodipină:
- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alt derivat al dihidropiridinei.
- Hipotensiune arterială severă.
- Șoc (inclusiv șoc cardiogen).
- Obstrucție a fluxului ventricular stâng (de exemplu, cu stenoză aortică avansată).
- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
Legat de DIRONORM:
Toate contraindicațiile de mai sus legate de monocomponenții individuali se aplică și combinației fixe DIRONORM.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Toate avertismentele referitoare la monocomponenții individuali enumerați mai jos se aplică și combinației fixe DIRONORM.
Legat de lisinopril
Hipotensiunea simptomatică este rară la pacienții cu hipertensiune arterială necomplicată. Dintre pacienții hipertensivi tratați cu lisinopril, hipotensiunea arterială este mai probabil să apară la acei pacienți care au depleție de lichid cauzată de ex. terapie diuretică, restricție alimentară a sării, dializă, diaree sau vărsături sau la pacienții cu hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 și 4.8). Hipotensiunea simptomatică a fost observată la pacienții cu sau fără insuficiență cardiacă și insuficiență renală. Acest lucru este cel mai probabil să apară la pacienții cu insuficiență cardiacă mai severă, reflectând utilizarea unor doze mai mari de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficiență renală. La pacienții cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, inițierea tratamentului și ajustarea dozei trebuie monitorizate îndeaproape. Acest lucru se aplică și pacienților cu boli cardiace ischemice sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate duce la un infarct miocardic sau la un accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal și, dacă este necesar, administrat o perfuzie de ser fiziologic. Hipotensiunea tranzitorie ca răspuns la tratament nu este o contraindicație pentru administrarea de doze suplimentare, care pot fi administrate de obicei fără probleme atunci când tensiunea arterială crește după suplimentarea cu lichid.
La unii pacienți cu insuficiență cardiacă care au tensiune arterială normală sau scăzută, tensiunea arterială poate fi redusă în continuare în timpul tratamentului cu lisinopril. Acest efect poate fi de așteptat și nu este de obicei un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiune arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu poate fi inițiat la pacienții cu infarct miocardic acut care prezintă riscul deteriorării hemodinamice severe ulterioare după tratamentul cu vasodilatatori. Aceștia sunt pacienți cu o tensiune arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică și pacienți cu șoc cardiogen. În primele trei zile după infarctul miocardic, doza trebuie redusă dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai mică. Dozele de întreținere trebuie reduse la 5 mg sau temporar la 2,5 mg dacă tensiunea arterială sistolică este de 100 mm Hg sau mai mică. Dacă hipotensiunea persistă (tensiunea arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg mai mult de 1 oră), tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Aortică și mitrală valvular stenoză, cardiomiopatie hipertrofică
Ca și în cazul altor inhibitori ai ECA, lisinoprilul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu stenoză a valvei mitrale și obstrucție a fluxului ventricular stâng, cum ar fi stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficiență renală
Insuficiență renală (clearance-ul creatininei cu 6 luni înainte de intrarea în studiu) sau alte boli cardiovasculare aterosclerotice documentate (51,5% per total), diabet de tip 2 (36,1%), colesterol HDL 2. După doze de 0,1 până la 0,2 mg/kg, concentrațiile plasmatice maxime de lisinopril în starea de echilibru au fost atinse în decurs de 6 ore. Gradul de absorbție bazat pe conținutul de urină a fost de aproximativ 28%. Aceste valori au fost similare cu cele obținute în trecut la pacienții adulți.
Valorile ASC și Cmax la copii în acest studiu au fost aceleași cu cele observate la pacienții adulți.
Pacienții vârstnici au niveluri sanguine mai mari și valori mai mari sub curba concentrației plasmatice-timp (o creștere de aproximativ 60%) comparativ cu pacienții mai tineri.
Absorbția, distribuția și legarea de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, concentrațiile plasmatice maxime aparând la 6-12 ore după administrare. Se estimează că biodisponibilitatea absolută este în intervalul 64-80%. Volumul de distribuție este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au arătat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de alimente.
Biotransformare și eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare plasmatică este de aproximativ 35-50 de ore și permite administrarea de amlodipină într-o singură doză zilnică. Amlodipina este metabolizată extensiv în ficat în metaboliți inactivi, cu 10% din compusul părinte și 60% din metaboliții excretați în urină.
Caracteristici farmacocinetice la populații speciale
Insuficiență hepatică
Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică au un clearance redus al amlodipinei, ceea ce duce la o prelungire a timpului de înjumătățire și la o creștere a zonei de sub curbă (ASC) de aproximativ 40-60%.
Timpul până la concentrațiile plasmatice maxime de amlodipină la subiecții vârstnici și tineri este similar. Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, ducând la o creștere a suprafeței sub curbă (ASC) și la o prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare la pacienții vârstnici.
Creșterea suprafeței sub curbă (ASC) și prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă s-au încadrat în intervalul așteptat de la vârsta populației de pacienți.
A fost efectuat un studiu populațional farmacocinetic (PK) la 74 de copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (la care 34 de pacienți aveau vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani și 28 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani) cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg și 20 mg administrate fie o dată sau de două ori pe zi. Clearance-ul tipic după administrarea orală (Cl/F) a fost de 22,5 l/h la băieții cu vârsta cuprinsă între 16 și 12 ani la băieți și 16,4 l/h la fete și 27,4 l/h la băieții cu vârsta cuprinsă între 13 și 17 ani și 21,3 l/h pentru fete. O mare variabilitate a expunerii a fost observată între indivizi. Datele raportate la copiii cu vârsta sub 6 ani sunt limitate.
Combinarea dozelor fixe
Nu au fost raportate interacțiuni farmacocinetice între medicamentele DIRONORM.
Parametrii farmacocinetici (ASC, Cmax, tmax, timpul de înjumătățire) nu au diferit de cei observați după administrarea separată a componentelor individuale.
Absorbția gastro-intestinală a DIRONORM nu este afectată de alimente.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu s-au efectuat studii preclinice cu combinația de lisinopril-amlodipină.
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen, toxicitate asupra reproducerii și dezvoltării.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei ca o clasă s-au dovedit a avea efecte adverse asupra dezvoltării fetale tardive, ducând la moarte fetală și defecte congenitale, afectând în special craniul. De asemenea, au fost raportate fetotoxicitate, întârziere a creșterii intrauterine și duct arterial persistent. Se consideră că aceste anomalii de dezvoltare se datorează parțial acțiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului renin-angiotensină fetal și parțial ischemiei hipotensiunii materne, scăderii fluxului sanguin fetoplacental, scăderii aportului de oxigen și nutrienților fetali.
Studiile de reproducere la șobolani și șoareci au arătat nașterea întârziată, durata mai lungă a nașterii și numărul redus de pui supraviețuitori la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza recomandată la om, exprimată în mg/kg.
Nu a fost observat niciun efect asupra fertilității la șobolanii tratați cu amlodipină (bărbați timp de 64 de zile și femele cu 14 zile înainte de împerechere) la doze de până la 10 mg/kg/zi (8% din doza maximă recomandată la om de 10 mg după recalculare). mg/m 2 de suprafață). Într-un alt studiu la șobolani în care șobolanii masculi au fost tratați timp de 30 de zile cu besilat de amlodipină la o doză comparabilă cu cea la oameni exprimată în mg/kg, s-au observat scăderi ale hormonului foliculostimulant și testosteron în plasmă, precum și scăderi ale spermei densitatea și spermatoblastele mature și celulele de susținere Sertoliho.
Nu au fost observate dovezi de carcinogenitate la șobolani și șoareci hrăniți cu amlodipină timp de doi ani la concentrații calculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi. Cea mai mare doză (aproximativ aceeași pentru șoareci și egală cu de două ori * doza clinică maximă recomandată de 10 mg/zi după conversia în mg/m 2 de suprafață) pentru șobolani a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu și pentru șobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidențiat efecte legate de medicamente, nici la nivelul genei, nici la nivelul cromozomial.