obiecte

Majoritatea celulelor β pancreatice secretoare de insulină sunt de neînlocuit în diabetul de tip 1. Într-un model de șoarece, celulele α pancreatice par să-și sacrifice identitatea pentru a suplimenta depozitele scăzute de celule β 1. Doi experți discută ce înseamnă acest lucru pentru înțelegerea biologiei celulare de bază și a importanței acesteia în tratamentul diabetului.

Lucrare pe scurt

Thorel și colab. 1 (pagina 1149 a acestui număr) a distrus chimic mai mult de 99% din celulele β la șoareci transgenici adulți.

Șoarecii au fost ținuți în viață cu tratament cu insulină și a fost studiată regenerarea celulelor β.

Replicarea celulelor β rare supraviețuitoare nu ar putea fi responsabilă pentru populația regenerată.

În schimb, celulele β noi au apărut din reprogramarea directă a celulelor α pancreatice.

Au fost realizate 190.000 de filme time-lapse de 19 milioane de divizii celulare.

Kenneth S. Zaret

Celulele α și β pancreatice sunt în mod normal foarte stabile: celulele trăiesc timp de un an sau mai mult, iar atunci când se divid, celulele α formează celule α și celule β, care formează celule β. Cu toate acestea, diferite tipuri de leziuni ale pancreasului și ale altor organe interne pot provoca modificări neașteptate ale tipului de celulă. La șobolani, de exemplu, o dietă toxică poate provoca formarea de celule hepatice în pancreas 2 și formarea de celule intestinale în ficat 3. Afectarea cronică a țesuturilor, cum ar fi afectarea acidului gastric în epiteliul esofagian, poate duce la modificări similare anormale de tip celular, precum și cancer 4. Aceste fenomene de „transdiferențiere” au rămas în mare parte la marginea biologiei celulare, în principal deoarece evenimentele sunt rare și celulele care inițiază conversia nu au fost identificate. Studiul realizat de Thorel și colab.1 oferă progrese remarcabile, deoarece autorii au reușit să eticheteze și să monitorizeze genetic conversia celulelor α în celule asemănătoare celulei β în condiții de deteriorare extremă a celulelor β pancreatice (Fig. 1). Observațiile lor determină stadiul necropsiei și controlul procesului de conversie celulară.

naturii

Insulele Langerhans din pancreas conțin atât celule β secretoare de insulină, cât și celule i care secretă glucagon. Insulina scade glucoza circulantă, în timp ce glucagonul are efectul opus. Thorel și colab. 1 am folosit toxina difterică pentru a distruge aproape toate celulele β pancreatice la șoareci. Monitorizarea liniilor celulare ale autorilor arată că, după tratamentul cu insulină, în timp, populația de celule α suferă o etapă bihormonală (producând atât insulină, cât și glucagon; celule verzi) înainte ca acestea să devină noi celule β.

Imagine la dimensiune completă

Este generarea de celule asemănătoare β din celulele α, după leziuni extreme ale celulelor β, un mecanism de ultimă instanță care a evoluat pentru supraviețuirea animalelor? În perioadele de post, animalele pot mânca alimente cu mult peste dieta lor normală. Substanțele toxice ingerate în acest mod ar putea deteriora acut organele vitale, promovând mecanisme extreme de regenerare care ar putea duce la celule care sunt doar parțial funcționale. Alternativ, s-ar putea ca formarea de celule asemănătoare β să reflecte plasticitatea inerentă a unei stări diferențiate, care, deși fascinantă pentru biologi, nu are un avantaj fiziologic real?

În orice caz, înțelegerea semnalelor care induc o astfel de regenerare ar putea oferi o perspectivă neașteptată asupra modalităților de manipulare a diferențierii celulare pentru terapia regenerativă. În special, definiția componentelor extracelulare cheie care inițiază și mențin conversia celulelor α în celule β, precum și căile de răspuns necesare ale celulei α, ar trebui să permită îmbunătățirea procesului de conversie prin adăugarea unei destine adecvate a celulelor β agoniști. și antagoniști ai destinului celulei α. (Astfel de informații pot fi obținute mai ușor din testele de conversie in vitro a celulelor α- β.) Căile de semnalizare relevante ar include probabil cele implicate în selecția inițială a celulelor α și β din progenitorii lor comuni în timpul dezvoltării și căile asociate prin detectarea daunelor locale și declanșarea răspunsurilor inflamatorii în țesutul relevant.

Abordarea Thorel și colab. La reprogramarea celulelor este semnificativ diferită de abordarea utilizată anterior 5, 6, care implică de obicei introducerea genelor de reglare mediate de virus pentru a scurta starea diferențiată și a converti celulele direct la o soartă diferită. Utilizarea vectorilor virali poate duce la efecte inflamatorii nedorite, care în sine pot facilita conversia celulară7. Prin urmare, este important să înțelegem mediul de semnalizare în ambele contexte 1, 5, 6. Astfel de informații ar putea ajuta la creșterea producției de celule β din celulele stem și nu din celulele α surori. Până când nu există un remediu pentru diabetul de tip 1, nu suntem în stare să respingem orice mijloc neprevăzut prin care celulele β s-ar putea regenera.

Morris F. White

Celulele β pancreatice secretă insulină, un hormon esențial pentru menținerea nivelului fiziologic al glicemiei. În diabet, celulele β sunt distruse (diabet de tip 1) sau numărul și funcția lor sunt insuficiente pentru a compensa rezistența la insulină (diabet de tip 2). Ambele tipuri de diabet duc la niveluri anormal de ridicate ale glicemiei și pot provoca leziuni la rinichi, ochi și nervi, precum și boli cardiovasculare.

Găsirea modalităților de a restabili populația de celule β pancreatice la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau de a înlocui celulele β disfuncționale la pacienții cu boală de tip 2 este o problemă provocatoare cu cea mai mare prioritate clinică. Transplantul insulelor donatoare Langerhans ar putea în cele din urmă să funcționeze, dar această strategie este impracticabilă în viitorul apropiat, deoarece insulele insulelor de înaltă calitate sunt insuficiente și au o durată de viață limitată după transplant. Noi laboratoare din întreaga lume explorează noi modalități de a veni cu celule β sănătoase și de a trata diabetul. aceste abordări includ inducerea formării de celule β din celulele stem embrionare, replicarea celulelor β existente și conversia altor celule pancreatice în celule β funcționale 8 .

S-au făcut progrese pe toate fronturile, în special în identificarea programelor de transcripție și a cascadelor de semnalizare care pot fi utilizate pentru a produce celule β din celulele stem 9. Dar Thorel și colab. 1 evită explorarea strategiilor elaborate bazate pe celule sau pe calea de coaxizare a celulelor stem în celule β. În schimb, au manipulat cu atenție șoarecii pentru a demonstra că mamiferele care se confruntă cu un deficit letal de celule β din cauza deteriorării insulelor le-ar putea restabili în mod natural prin conversia celulelor α pre-existente producătoare de glucagon în celule producătoare de insulină - cel puțin atunci când răspunsul autoimun este tipic .pentru diabetul de tip 1 nu iese din imagine. Acest proces este lent, durând aproape cinci luni până când există suficiente celule β pentru a controla nivelul glucozei. Nu este inclusă nici o diviziune celulară, deoarece toate celulele β noi provin din celule α preexistente.

Experimentele anterioare 10, în care majoritatea pancreasului a fost îndepărtat chirurgical pentru a se apropia de deficitul celulelor β, au arătat că regenerarea celulelor β are loc prin replicarea celulelor β preexistente. Deci, ce determină calea către regenerare? Procesul de diferențiere observat de Thorel și colab. pot apărea deoarece celulele α sunt complet scutite de daunele cauzate de toxina difterică, în timp ce celulele β sunt aproape complet distruse. Dar chiar și așa, pare ciudat faptul că odată ce au fost realizate noi celule β din conversia celulelor α, replicarea celulelor β nu preia extinderea în continuare a repertoriului lor. În cele din urmă, ar putea fi important să înlocuiți celulele α transformate/epuizate pentru a menține raportul corect glucagon-insulină.

Deși unele dintre noile celule par să producă atât insulină, cât și glucagon, sugerând că este dificil să se realizeze pe deplin conversia (Fig. 1), rezultatul lui Thorel și al colegilor este cu adevărat surprinzător. Acesta relevă o flexibilitate destul de necunoscută în funcționarea pancreasului în raport cu secreția hormonală, cu potențialul de a-l utiliza pentru tratarea diabetului. Soluția ideală ar fi de fapt să producă un medicament oral care ar putea organiza acest proces 1 reproductibil și rapid la oameni și să controleze conversia generală în celule β pentru a evita problemele cauzate de co-secreția de insulină și glucagon.

Un interes deosebit este posibilitatea de a urma această lucrare 1 ca punct de plecare pentru cercetarea terapiilor alternative pentru diabet, deoarece la pacienții cu diabet, celulele α sunt de obicei sănătoase și abundente. Astfel, inter-conversia celulelor α în β ar putea oferi o abordare revoluționară a tratamentului diabetului. Dar nu suntem încă acolo și, înainte ca o astfel de abordare să devină fezabilă, ne vom confrunta cu obstacole dificile.

Ca și în cazul tuturor strategiilor, va fi necesar să se gestioneze distrugerea noilor celule β prin autoimunitate la pacienții cu diabet de tip 1. Rămâne de văzut dacă suficiente celule β diferențiază și supraviețuiesc la pacienți pentru a-și vindeca diabetul în timpul vieții. Sperăm că Thorel și munca colegilor vor aduce studii suplimentare pentru a realiza un astfel de medicament.

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.