obiecte
- Genetica bolilor
- Boli hematologice
- pediatrie
abstract
Am observat un nou-născut care a avut trombocitopenie severă, iar evaluarea trombocitopeniei neonatale mediate de imunitate și a infecțiilor congenitale a fost negativă, iar constatările măduvei osoase au fost în concordanță cu trombocitopenia congenitală amegacariocitară (CAMT). Microarray-ul genomic a identificat o microdelecție la 21q22.11, inclusiv gena RUNX1. Recent, au fost raportate două cazuri similare, dar cu anomalii congenitale care nu sunt prezente în cazul nostru. Sugerăm că ștergerea lui 21q22, care are ca rezultat haploinsuficiența RUNX1, poate duce la un fenotip asemănător CAMT cu diferite anomalii asociate în funcție de genele vecine care sunt absente sau perturbate.
Dacă trombocitopenia severă se găsește la un nou-născut sănătos, este probabilă o trombocitopenie aloimună neonatală, deși există o serie de alte opțiuni. 1, 2 Volumul mediu crescut de trombocite (MPV) este frecvent în trombocitopeniile neonatale mediate de imunitate, precum și în alte suspecte de trombocitopenie, datorită producției accelerate de trombocite care însoțește distrugerea trombocitelor. 3
Am evaluat termenul de nou-născut cu trombocitopenie severă și MPV normal. Studiile au exclus trombocitopenia aloimună neonatală, infecțiile cu TORCH (toxoplasmoza, altele, rubeola, citomegalovirus, herpes simplex) și sepsisul bacterian, iar aspiratul de măduvă a fost în concordanță cu trombocitopenia congenitală amegacariocitară (CAMT). Microarray-ul genomic a identificat o microdelecție constitutivă pe cromozomul 21q22.11 cuprinzând RUNX1, o genă cunoscută că provoacă anumite mutații care provoacă trombocitopenie familială. 4, 5, 6, 7, 8
caz
Nou-născutul a fost născut vaginal la 39 și 5/7 săptămâni de gestație la o mamă de 24 de ani căsătorită, sănătoasă, imună la rubeolă, HIV negativă, GBS negativă, mamă caucaziană fără rigiditate și fără antecedente familiale de trombocitopenie. Scorurile lui Apgar au fost 7 și 9 (după 1 și 5 minute). Greutatea la naștere a fost de 2523 g (percentila a 3-a), lungimea de 47 cm (percentila a 3-a) și OFC (circumferința frontală occipitală) de 34 cm (percentila a 10-a). Capul, ochii, urechile și nasul păreau normale. Fontanelul din față era deschis, moale și plat. S-a observat suferință respiratorie ușoară și s-a administrat oxigen suplimentar (40%) prin dulapul central. A fost raportată o erupție petechială răspândită, care a indus un număr de trombocite de 9000 μl -1 cu un MPV de 8,5 fl. Restul elementelor CBC erau toate în intervalul de referință pentru vârstă. 9 Datorită trombocitopeniei severe, nou-născutul a fost transportat la îngrijirea terțiară a UCIN (unitate de terapie intensivă neonatală).
La sosirea la UCIN, nu a avut anxietate aparentă sau malformații aparente, altele decât o întârziere simetrică a creșterii și o erupție mare petechială fără vânătăi. Mâinile și antebrațele lui păreau normale. Antibioticele intravenoase au fost administrate cu infecție bacteriană suspectată. După primele câteva ore, nu a mai fost necesară administrarea de oxigen. În primele 3 zile, hemocultura a fost sterilă și tratamentul cu antibiotice a fost oprit. Cultura de urină pentru citomegalovirus a fost negativă, la fel ca și testele rapide de diagnostic pentru herpes simplex și titrurile pentru toxoplasmoză, citomegalovirus, rubeolă și herpes. Ecocardiograma a fost normală, la fel și studiul cu ultrasunete al capului.
Numărul de trombocite a rămas -1 la MPV normal (interval 8-10, 10 fl) și transfuzia de trombocite (donator unic aleatoriu, iradiat și leucoredus, 15 ml kg -1) a fost administrată în zilele 2 și 14, fiecare având ca rezultat o creștere a trombocitelor se numără în trepte de> 50.000 μl -1 cu o scădere treptată a valorilor pre-transfuzionale în 3-4 zile. Panoul anticorpilor antiplachete matern a fost negativ. Filmele sanguine au corespuns unui număr automat de trombocite și au prezentat trombocite modeste de dimensiuni normale, cu morfologie normală. Nu au fost efectuate studii privind funcția trombocitelor. Aspiratul de măduvă osoasă obținut din tibia în ziua 18 de viață a fost celular și adecvat pentru evaluare. Întregul spectru de maturare eritroidă și mieloidă a fost prezent fără semne dispoetice. După scanare extinsă, a fost identificat doar un megacariocit foarte rar cu lobulație nucleară normală și granularitate citoplasmatică.
În ziua a 9-a de viață, analiza cromozomială a microarray-ului de genomi întregi a fost efectuată folosind metodologia și software-ul Affymetrix (Consola de genotipare și Chromosome Analysis Suite, Affymetrix, Santa Clara, CA, SUA) Setul conține peste 2,1 x 106 markeri în întregul genom. Un microdeleon cuprinzând un segment de 3,1 Mb de la 21q22.11 la 21q22.12 a fost identificat pe cromozomul 21, indicând un monozom parțial pentru această regiune. Zona eliminată include RUNX1 (implicat anterior în trombocitopenie), CLIC6, RCAN1 și ITSN (implicat anterior în retard mental) 10 și KCNE1 (implicat anterior în cardiomiopatie). 11
Un studiu de imagistică prin rezonanță magnetică în creier a fost efectuat în ziua 14 a vieții din cauza hrănirii slabe a mamelonului. Interpretarea a fost interpretată ca o structură normală, dar probabil conținea focare împrăștiate de limite de sângerare. A fost văzut de un oftalmolog pediatru care nu a găsit anomalii. Ecranul auditiv lateral a eșuat și apoi a eșuat de două ori pentru a testa răspunsul trunchiului cerebral auditiv, cu un model care să corespundă cu conducerea centrală anormală a stimulilor sonori, mai anormală la dreapta decât la stânga. În momentul externării de acasă, în ziua vieții 27, el încă nu avea sfarcuri bune, avea nevoie de hrană cu sânge gastric pentru aproximativ 20% din volumul zilnic de hrănire și avea hernii de bronz bilateral. La descărcare, numărul de trombocite a fost de 75.000 μl -1 și MPV a fost de 9,7 fl.
La vârsta de 2 luni, a fost re-internat pentru herniorefie sub anestezie endotraheală generală pentru hernii inghinale bilaterale mari. Înainte de operație, a primit o transfuzie de trombocite fără sângerări excesive în timpul sau după operație. În timpul acestei spitalizări a fost raportată accidental o displazie ușoară de șold. A fost văzut la clinica noastră de hematologie pediatrică în a doua și a patra lună. Reperele sale de dezvoltare au fost întârziate; creșterea în greutate a fost ușoară (în medie 11 g pe zi), a avut întârzieri severe la nivelul capului și a fost raportată a fi foarte mohorâtă. Avea o aversiune evidentă puternică față de mameloane și a trecut aproape toată hrănirea printr-un tub nazogastric. Numărul de trombocite a fost de 56.000 μl -1 și MPV a fost de 9,6 fl.
discuţie
Trombocitopenia neonatală alloimună este un diagnostic relativ frecvent la nou-născuții care au trombocitopenie severă, dar altfel apar bine. 1, 2, 3 Tulburările autoimune materne pot duce, de asemenea, la trombocitopenie neonatală, dar numărul de trombocite nu este de obicei atât de scăzut ca în acest caz. Cu toate acestea, la pacientul pe care îl raportăm, MPV normal, un răspuns inițial adecvat la transfuziile de trombocite cu un donator aleatoriu și capacitatea de a menține acest răspuns timp de câteva zile, împreună cu absența anticorpilor antiplachete materni, au condus la etiologii imune foarte frecvente. improbabil. Trombocitopenia aloimună neonatală atipică la pacientul nostru a fost, de asemenea, întârzierea simetrică a creșterii intrauterine, pierderea auzului, hernia inghinală și alimentarea deficitară a mamelonului.
CAMT (OMIM Nr. 604498), un sindrom rar de insuficiență a măduvei, are trombocitopenie și aspirat de măduvă, asemănător pacientului nostru, cu lipsă sau puține megacariocite, dar cu elemente eritroide și granulocitare normale. 12, 13 Majoritatea nou-născuților cu CAMT nu au alte malformații congenitale și s-a constatat că au mutații homozigote sau combinate heterozigoți în gena receptorului trombopoietinei c-MPL localizată pe cromozomul 1. 12, 13 Cu toate acestea, nu toți nou-născuții cu fenotipul CAMT au c- MPL. De fapt, Geddis 13 afirmă că unii nou-născuți clasificați ca pacienți cu CAMT nu au mutație cunoscută și că unii dintre acești pacienți au proprietăți dismorfe minore. Presupunem că pacientul la care ne referim este un astfel de pacient și ar putea fi clasificat ca pacient cu subtipul CAMT datorită unei microdelecții de novo care implică RUNX1 și genele înconjurătoare. Poate că aceste gene înconjurătoare sunt implicate în încetinirea creșterii simetrice, pierderea auzului, hernia și aportul slab de alimente.
Katzaki și colab. 14 din Siena au examinat recent 12 copii cu trombocitopenie sindromică și cu întârziere mintală cu microdelecții în regiunea 21q22.11. De asemenea, faceți clic pe et al. 15 din Seattle au raportat recent un nou-născut cu o deleție în zonă care a prezentat trombocitopenie și multiple anomalii congenitale, inclusiv Tetrologie Fallot, anemie și întârziere în dezvoltare. Melis și colab. 16 a descris recent un caz al unui pacient în vârstă de 3 ani cu boli cardiace congenitale complexe, trombocitopenie și întârziere mintală cu inversare pericentrică a cromozomului 21, în care RUNX1 nu a fost eliminat, dar a emis ipoteza că regiunile sale de reglare au fost perturbate.
Explicația mecanicistă a trombocitopeniei la pacienții care au haploinergie pentru RUNX1 nu este complet clară. Aneia și colab. 17 au demonstrat că RUNX1 este un regulator transcripțional al factorului plachetar 4 (o proteină abundentă stocată în granulele alfa-trombocitare). Jalagadugula și colab. 18 a arătat că lanțul ușor de trombocite miozină este o țintă directă a RUNX1. Prin urmare, deficitul de ARNm RUNX1 în megacariocite poate afecta negativ producția de trombocite în multe feluri.
MPV poate fi un mijloc simplu de clasificare a trombocitopeniei neonatale; 19 trombocite mici la bărbați indică mutații WASP la Xp11.23 care duc la sindromul Wiscott-Aldrich (OMIM # 300392) sau trombocitopenie legată de X (OMIM # 313900). Trombocitele foarte mari sunt adesea rezultatul distrugerii accelerate a trombocitelor, ca și în trombocitopenia aloimună neonatală, dar apar și în diferite sindroame de trombocitopenie familială, cum ar fi Bernard Soulier (OMIM nr. 231200), o tulburare asociată cu MYH208 (OMIM). Von Willebrand's boala de tip IIB. Trombocitele de dimensiuni normale sunt tipice mutațiilor CAMT și RUNX1 și apar și la cei cu malformații ortopedice evidente ale brațului, cum ar fi TAR (trombocitopenie și raze lipsă) și ATRUS (trombocitopenie amegacariocitară cu sinostoză radiolară). 20
Trombocitopenia severă nu este o problemă neobișnuită în neonatologie. 21 Deși în majoritatea acestor cazuri există diferite tipuri de trombocitopenie pentru consumatori cu o cauză evidentă, unele dintre ele sunt congenitale și misterioase. Pe baza raportului nostru actual și a numărului tot mai mare de cazuri similare 14, 15, 16, sugerăm ca trombocitopenia congenitală să fie observată la nou-născuții cu malformații non-braț, cu MPV normal, microdelecții în 21q, inclusiv gena RUNX1, ar trebui respectate aspecte principale. Așa cum sunt cunoscute alte cazuri cu microdeleoni 21q, corelația dintre trăsăturile dismorfice observate și genele exacte șterse sau întrerupte poate duce la descoperirea funcției unora dintre aceste gene.