administrarea

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • Design de studiu:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • Principalul
  • Rezultatul
  • Caracteristici clinice
  • Evenimente adverse
  • Rezultatele RMN
  • Rezultate farmacocinetice
  • discuţie
  • concluzie
  • metode
  • Selectarea pacientului
  • Studiază armele și studiază medicina
  • Securitate
  • Neuroimagistica
  • Analiza farmacocinetică
  • Cuantificarea probelor
  • Modelare farmacocinetică și analiză statistică
  • Declarația de sprijin financiar
  • dezvăluire

obiecte

abstract

Fundal:

În ciuda hipotermiei terapeutice, nou-născuții cu encefalopatie (NE) au o rată ridicată de deces sau dizabilitate. Darbepoetina alfa (Darbe) are activitate biologică comparabilă cu eritropoietina, dar are un timp de înjumătățire circulantă prelungit (t 1/2). Scopul nostru a fost de a determina siguranța și farmacocinetica Darbe ca terapie adjuvantă a hipotermiei.

Design de studiu:

Treizeci de copii (n = 10/braț) cu o sarcină de ≥36 săptămâni care au suferit hipotermie terapeutică pentru NE au fost randomizați pentru a primi placebo, doză mică Darbe (2 μg/kg) sau doză mare (10 μg/kg) administrată intravenos până la 12 săptămâni.ore de la naștere (prima doză/starea de hipotermie) și 7 zile (a doua doză/starea de hipotermie). Reacțiile adverse au fost documentate timp de 1 lună. Probele de ser au fost obținute pentru a caracteriza farmacocinetica Darbe.

rezultatele:

Reacțiile adverse (hipotensiune arterială, alterarea funcției hepatice și renale, convulsii și deces) au fost similare cu placebo și controlul istoric. După prima doză de Darbe la 2 și 10 μg/kg, ti/24 a fost de 24 și 32 de ore, iar aria de sub curbă (ASC inf) a fost de 26.555 și 180.886 h * mU/ml *. În plus, clearance-ul nu a diferit semnificativ între doze (0,05 și 0,04 l/h). După 7 zile, t1/2 a fost de 26 și 35 de ore și ASC inf a fost de 10.790 și 56.233 h * mU/ml * (* P

Concentrațiile serice medii de Epo în timp măsurate la sugarii care au primit o doză mare de Darbe (10 μg/kg IV, diamant negru), o doză mică de Darbe (2 μg/kg IV, diamant gri închis) sau placebo (ser fiziologic normal, ușor diamant gri)) coroborat cu hipotermia. Darbe a monitorizat farmacocinetica neliniară.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Dintre cei 28 de sugari care au supraviețuit în decurs de 7 zile și au primit a doua doză de Darbe, 23 au avut date disponibile pentru analiza PK (4 copii nu au primit a doua doză, una din cauza unei intervenții chirurgicale planificate, doi din cauza externării anterioare din terapia intensivă neonatală unitatea și una din cauza întreruperii medicamentului de studiu pentru evenimente adverse (trombocitopenie); în plus, un copil a fost exclus deoarece prima doză de Darbe a fost administrată> 12 ore după naștere). ÎN în tabelul 4 sunt raportați, de asemenea, parametrii farmacocinetici necompartimentali pentru a doua doză de Darbe. Rezultatele au fost similare cu cele observate după prima doză. ASC inf a fost mai mică pentru doza de 2 μg/kg comparativ cu doza de 10 μg/kg (P = 0,003), fără nicio diferență pentru t1/2 sau timpul mediu de ședere.

Datele complete privind urina au fost disponibile pentru 13 pacienți. Mediană (interval intercuartilic) Epo AURC 0-24 nu a diferit semnificativ: 1.195 (797–9.799) ml * mU/ml pentru grupul placebo (n = 3), 3.109 (2.211.6629) ml * mU/ml pentru Darbe grup tratat cu 2 μg/kg (n = 4) și 6.643 (1.508 - 19.654) pentru grupul Darbe tratat cu 10 mg/kg (n = 6).

Sunt disponibile date limitate pentru a caracteriza penetrarea Darbe în lichidul cefalorahidian (LCR). În timpul studiului, doi pacienți (unul din grupul de tratament cu 2 μg/kg și unul din grupul de tratament cu 10 μg/kg) au suferit puncție lombară. LCR și plasma au fost obținute de la fiecare dintre acești pacienți pentru a compara concentrațiile relative de Darbe. Pacientul din grupul de tratament cu 2 μg/kg a avut 0,059 plasmă (5,9%) la 23 de ore după doza de LCR. Pacientul care a primit 10 μg/kg Darbe a avut un raport LCR: plasmă de 0,027 (2,7%) la 17 ore după administrare.

discuţie

Acesta este primul raport clinic care caracterizează siguranța și proprietățile farmacocinetice ale Darbe atunci când este utilizat ca terapie adjuvantă pentru hipotermie la sugarii bolnavi critici cu origine hipoxico-ischemică NE moderată. Foarte important, anchetatorii și Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) nu au atribuit niciun tratament EAU lui Darbe. Incidența comorbidităților sau AE la acești copii bolnavi critici a fost similară cu cea din grupul placebo și din controalele istorice (5). Analiza farmacocinetică din acest studiu arată că dozele mari de Darbe administrate o dată în timpul hipotermiei și din nou 7 zile mai târziu au fost bine tolerate și au atins concentrații plasmatice care permit dozarea săptămânală.

În ultimii ani, ESA a fost studiat pe larg în studii preclinice de neuroprotecție induse de constatarea că receptorii Epo sunt exprimați în diferite tipuri de celule din creierul fetal și neonatal, inclusiv astrocite, oligodendrocite, microglia și celule endoteliale (17, 18). și Darbe administrat intravenos traversează bariera hematoencefalică în cantități care pot fi responsabile pentru efectele lor neuroprotectoare (19).

Modelele animale de leziuni cerebrale perinatale au arătat că Epo îmbunătățește recuperarea histologică și funcțională asociată cu activarea mecanismelor celulare care inhibă apoptoza și promovează maturarea celulară, remodelarea neurovasculară, revascularizarea și neurogeneza (10, 11, 20, 21). Traudt și colab. a arătat, într-un model de primat non-uman de HIE, că Epo în combinație cu hipotermia a redus moartea și paralizia cerebrală moderată/severă în comparație cu placebo sau hipotermia singură. În plus, studiile de neuroimagistică cu terapia combinată Epo/hipotermie s-au îmbunătățit (9). Ca și în studiile preclinice cu Epo, administrarea Darbe după leziuni de șoc cortical la șobolani neonatali a îmbunătățit funcția cerebrovasculară și a redus leziunile histologice într-o manieră dependentă de doză și timp (22). Administrarea săptămânală a Darbe a conferit neuroprotecție histologică și comportamentală după hemoragia intracerebrală la șobolani, care a fost similară cu administrarea Epo (8). În cele din urmă, după ischemie cerebrală focală la șobolani (obstrucția arterei cerebrale medii), șobolanii tratați cu Darbe au avut un volum de infarct redus cu un scor neurologic îmbunătățit comparativ cu animalele tratate cu vehicul (23).

Primul scop al acestui studiu a fost de a evalua siguranța Darbe atunci când este utilizat ca adjuvant la hipotermie. În ciuda a peste 20 de ani de utilizare, au fost identificate puține probleme de siguranță cu utilizarea ESA la nou-născuți și sugari prematuri. Complicații mai frecvente ale tratamentului ESA prelungit la adulți, cum ar fi policitemia, convulsiile, hipertensiunea arterială, accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, progresia tumorii și decesul, nu au fost raportate la nou-născuții tratați cu Epo sau Darbe (15, 16, 24). Wu și colab. (25) au evaluat siguranța creșterii dozelor de Epo la 24 de pacienți cu NE care au suferit hipotermie și nu au identificat probleme de siguranță.

În studiul nostru, au existat două decese cu 5 zile înainte de viață (fiecare în grupul placebo și în grupul cu doze mici Darbe) care au fost atribuite insuficienței multiorganice secundare asfixiei perinatale severe. Nu a fost găsit niciun alt EAU. Incidența generală a comorbidităților sau evenimentelor adverse la acești nou-născuți bolnavi critici a fost similară în cele trei grupuri de studiu și nu a diferit de controalele istorice, care au primit doar hipotermie (5).

ASC inf în grupul de 2 μg/kg și grupul de 10 μg/kg au fost statistic diferite. Acest lucru era de așteptat datorită diferenței în cantitatea de medicament administrată în fiecare dintre grupurile de tratament. Inf ASC a fost semnificativ diferit la compararea primei și celei de-a doua doze în fiecare grup de tratament, cu ASC inf în grupul de 2 μg/kg scăzând cu 60% și infuzia ASC în grupul de 10 μg/kg scăzând cu 60%.

70%. Acest lucru poate fi atribuit diferenței de temperatură a miezului între cele două stări de dozare, deoarece prima doză a fost administrată în condiții subrăcite. Alternativ, această diferență ar putea fi atribuită schimbărilor de dezvoltare între dozele de peste 7 zile. Studiile Epo la ovine au indicat diferențe de dezvoltare în farmacocinetica mieilor fetali, a nou-născuților și a adulților (29). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că prima concentrație plasmatică obținută după a doua doză a avut loc între 12 și 18 ore după administrare, ceea ce poate subestima inf ASC pentru a doua doză. Prin urmare, metoda de studiu trebuie luată în considerare înainte de a încerca o comparație directă între cele două doze pentru fiecare grup de tratament.

Epo endogen este eliminat în principal prin mecanisme de absorbție mediate de receptori, în principal prin intermediul receptorilor de pe celulele progenitoare (30, 31). Deși dovezile pentru eliminarea Darbe de către celulele progenitoare nu sunt la fel de semnificative ca dovezile pentru Epo, eliminarea Darbe poate urma căi similare (32). În acest studiu, nu a existat nicio diferență semnificativă între niciun grup de tratament în AURC 0-24 comparativ cu grupul placebo, probabil din cauza numărului relativ mic de sugari evaluați și a diferenței mari între subiecți. Interesant este însă că primitorii darbe cu doze mari au avut o medie AURC 0-24 de aproape șase ori mai mare și de două ori mai mare decât grupul placebo și grupul cu doză mică. Warwood și colab. (33) a cuantificat clearance-ul Darbe în urină după administrarea subcutanată și intravenoasă la sugarii prematuri și nu a găsit nicio diferență între cele două căi de administrare cu Epo urinar detectabil neglijabil. Cu toate acestea, am infuzat Darbe mult mai repede (5 minute) decât Warwood și colab. (4 ore), se pot atinge concentrații serice maxime mult mai mari și pot duce la pierderi mai mari de urină. Rezultatele acestui studiu sugerează un posibil rol pentru excreția renală ca cale de eliminare la doza mare de Darbe atunci când este administrată la o doză rapidă de Darbe.

LCR a fost obținut de la doar doi pacienți din studiu ca parte a îngrijirii lor medicale de rutină. Atunci când se compară concentrațiile de LCR și plasmă, raportul LCR: plasmă a variat între 2,7 și 5,9%, între 17 și 23 de ore după administrare. Niciun pacient placebo nu a avut puncție lombară în timpul perioadei de studiu, deci nu este clar dacă concentrațiile măsurate au reflectat eritropoietina endogenă sau Darbe. Cu toate acestea, următoarele concentrații sunt similare cu LCR: raporturile plasmatice documentate la nou-născuții cu NE tratați cu Epo recombinant (1, 0-9, 1% 1 până la 23 de ore după doza de Epo) (25).

Unul dintre obiectivele acestui studiu a fost determinarea dozei adecvate și a intervalului de administrare pentru utilizare în studiile viitoare. Acest studiu a arătat că o doză de 10 μg/kg a provocat o ASC medie a perfuziei de 180.886 h * mU/ml după prima doză, care este comparabilă cu intervalul valorilor infecției cu ASC raportate anterior pentru a se corela cu neuroprotecția la șobolani (117.677 –140 331 h). * mU/ml) (34). Timpul de înjumătățire mediu al lui Darbe a obținut, de asemenea, rezultate care susțin dozarea săptămânală datorită acțiunii sale prelungite și a activității biologice ridicate.

Acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, din cauza numărului mic de participanți, este posibil ca evenimentele adverse rare să nu fie detectate. A existat, de asemenea, o lipsă de urmărire pe termen lung pentru a evalua problemele de siguranță pe termen lung. În al doilea rând, nivelurile Epo ale lichidului cefalorahidian rămân incerte, deoarece doar doi pacienți au suferit puncție lombară și niciun copil cu placebo nu a avut LCR disponibil.

În mod similar, rezultatele urinare ale PK Darbe sunt limitate de numărul scăzut de subiecți la care am putut obține urină în primele 24 de ore. Sunt necesare măsurători suplimentare pentru a elucida în continuare gradul de excreție renală Darbe la acești pacienți. În cele din urmă, nu este clar ce constituie un nivel seric "neuroprotector" de Epo la nou-născuții umani cu NE după un eveniment hipoxic-ischemic. Acest lucru subliniază necesitatea unor studii clinice randomizate de mari dimensiuni concepute pentru a defini pragurile farmacocinetice ale Epo și Darbe, care sunt asociate cu rezultate neurologice îmbunătățite.

concluzie

Rezultatele noastre arată că Darbe a fost utilizat ca terapie adjuvantă pentru hipotermie în primele 12 ore de viață și a fost repetat după 1 săptămână de viață, cu un profil de siguranță similar cu placebo, cu farmacocinetică suficientă pentru administrare săptămânală.

Sensibilitatea la afectarea creierului la nou-născuții cu NE depășește primele câteva zile de viață. Darbe are potențialul de a influența pozitiv atât aspectele acute, cât și cele cronice ale leziunilor și reparării creierului, oferind în același timp avantajul unui timp de înjumătățire prelungit și al dozării săptămânale. Un viitor studiu de eficacitate este necesar pentru a determina dacă o doză mare de Darbe în combinație cu hipotermia poate reduce în continuare mortalitatea și riscul de afectare pe termen lung la sugarii cu NE moderat sau sever.

metode

Acest studiu multicentric, controlat cu placebo, randomizat, orbit, farmacocinetic multidoză și de siguranță a inclus 30 de sugari (n = 10 din fiecare grup) cu cel puțin 36 de săptămâni de gestație cu HIE moderată până la severă supusă hipotermiei la opt centre: Universitatea din Utah (N = 6); Spitalul Primar de Copii (N = 4); Centrul Medical Intermountain (N = 8); Spitalul de copii Monroe Carell Jr. din Vanderbilt (N = 6); Spitalul de Copii al Universității din New Mexico (N = 1) și Spitalul Presbiterian (N = 3); Spitalul de Copii din Seattle (N = 1); și Spitalul McKay Dee-Intermountain Healthcare (N = 1). Studiul a fost aprobat de Consiliul de Revizuire Instituțională la opt spitale participante și a fost înregistrat la pacienții clinici (identificator NCT01471015) și la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) (Investigational New Drug 113284).

Selectarea pacientului

Sugarii au fost eligibili pentru darbepoetină la nou-născuții supuși encefalopatiei (DANCE) dacă au fost ≥ 36 de săptămâni însărcinate la cele mai bune estimări obstetricale, 65%, număr de trombocite> 600.000/dl și/sau neutropenie (număr absolut de neutrofile). 1,5 mg/dl. Funcția hepatică alterată a fost definită ca aspartat aminotransferază (AST)> 200 UI/l și/sau alanină aminotransferază (ALT)> 100 UI/l. Hipotensiunea arterială a fost definită ca tensiune arterială sistolică ≤ 50 mmHg, care necesită suport inotrop. SAE-urile și AE-urile de mai sus au fost agreate de anchetatori pe baza celor mai frecvente evenimente adverse raportate la ASE și a celor mai frecvente comorbidități observate la această populație de pacienți.

DSMB a efectuat o analiză preliminară de siguranță după înscrierea a 10 sugari și apoi la fiecare 6 luni.

Datele au fost colectate din studii clinice de laborator care au fost evaluate în mod curent la sugarii supuși răcirii, incluzând: funcția ficatului și a rinichilor, nivelurile de hematocrit, numărul de celule albe din sânge, numărul de trombocite, timpul de protrombină, tromboplastina parțială, fibrinogenul și dimerul.

Neuroimagistica

O scanare cerebrală RMN efectuată ca parte a îngrijirilor clinice de rutină a fost identificată și predată Universității din Washington din Saint Louis, unde Dr. Robert McKinstry (Director Neuroimaging Core) a furnizat interpretări centralizate utilizând un sistem de notare standardizat validat (35). Sistemul de notare a inclus măsurători separate ale severității leziunilor (intervalul 1-4, cu 1 = normal și 4 = sever) în albii stângi și dreapta, ganglionii bazali, cortexul, trunchiul cerebral și cerebelul. Aceste scoruri componente au fost adăugate împreună pentru a obține scorul total al prejudiciului. Scorul total al prejudiciului a fost evaluat după cum urmează: "none" = 48; „Moderat” = 49 - 59; „Moderat” = 60-80; „Serios” => 81.

Analiza farmacocinetică

Nivelurile serice, urinare și CSF au fost obținute pentru a măsura concentrațiile în Darba (0,2 ml plasmă, 1-2 ml urină și 0,2 ml CSF) și au fost analizate prin Quantikine IVD Human Epo Immunoassay ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN). . descris (25, 27). Pentru a evita pierderile excesive de flebotomie, s-au utilizat eșantionări rare în acest studiu: serul a fost obținut de la copii mici înainte de administrarea medicamentului (valoarea inițială) la 4, 12, 24 și 60 de ore, sau chiar de la pacienții de la nivelul inițial 4, 18, 36 și 72 de ore după administrarea primei doze studiate. După a doua doză, probele de ser au fost obținute după 12 și 24 de ore (pacienți cu număr impar) sau după 18 și 36 de ore (pacienți cu număr par). Profilele din ambele grupuri au fost apoi utilizate împreună într-o metodă de populație pentru a determina profilul farmacocinetic complet al lui Darbe. Urina a fost colectată la fiecare 6 ore în primele 24 de ore de viață. În cele din urmă, LCR a fost obținut numai în indicația clinică a măduvei spinării. O probă de sânge pentru măsurarea Darbe a fost, de asemenea, obținută în termen de 15 minute de la colectarea LCR pentru a evalua raportul LCR: plasmă.

Cuantificarea probelor

Un model de regresie pătratică ponderată (1/2) a fost adăugat la fiecare curbă standard. Fiecare eșantion individual a fost cuantificat prin interpolare și apoi s-au calculat media duplicatelor. Dacă probele au fost evaluate pentru mai mult de o zi, toate godeurile au fost calculate în medie pentru cuantificarea probei finale. Duplicii din curba standard care au avut un coeficient de variație în timpul zilei> 0, 10 sau eșantioane care au avut un coeficient de variație în timpul zilei sau între zile> 0, 10 au fost excluși din analiză. În plus, standardele care nu au îndeplinit Orientările FDA (± 20% pentru limita inferioară de cuantificare, ± 15% pentru toate celelalte), nu au fost incluse în curba standard.

Modelare farmacocinetică și analiză statistică

O abordare necompartimentală utilizând Phoenix WinNonLin, versiunea 5.1 (Pharsight, Mountain View, CA) și R 3.0.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) a fost utilizată pentru a estima parametrii farmacocinetici în Darba. Concentrația medie de Epo din grupul placebo la fiecare moment a fost scăzută din fiecare pacient tratat cu Darbe pentru a izola fracția de concentrație de eritropoietină atribuită administrării Darbe. Zona sub curba concentrație-timp extrapolată la infinit (AUC inf) (calculată utilizând metoda trapezoidală liniară logaritmică), timpul de înjumătățire (t 1/2) și timpul mediu de ședere în grupurile de tratament Darba au fost estimate pentru prima și a doua doza. Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și clearance-ul (CL) au fost determinate pentru prima doză numai din cauza timpilor de prelevare limitați după a doua doză. Zona de sub curba ratei de excreție urinară de la 0 la 24 de ore (AURC 0-24) a fost determinată pentru fiecare grup de tratament pentru prima doză. Suma de rang Wilcoxon a fost utilizată pentru a compara farmacocinetica Darbe între grupurile de tratament. Valoarea P