Prin celulele autofagice, acestea își pot degrada propriul material citoplasmatic din lizozomi. Acest proces a fost considerat important pentru supraviețuirea în condiții de post, dar lipsesc dovezile genetice pentru un astfel de rol în celulele mamiferelor. Rezultate recente cu linii celulare cu deficit de proteine ​​autofagice demonstrează în cele din urmă rolul esențial al autofagiei pentru supraviețuirea în celulele de mamifere fără nutrienți sau cu factor de creștere sărăcit. Cu toate acestea, rezultatele recente arată, de asemenea, că, în anumite condiții, autofagia poate promova moartea celulară, mai ales atunci când celulele sunt declanșate, dar apoptoza nu este posibilă. Important, aceste studii indică faptul că proteinele autofagice sunt necesare pentru a induce sau a efectua moartea celulară. Cu toate acestea, rezultatele actuale sugerează că două moduri de autofagie, care promovează supraviețuirea și promovează moartea, pot fi activate prin căi de semnalizare diferite. În plus, alte rezultate sugerează că, în anumite condiții, autofagia poate acționa ca inițiator al morții celulare, dar acest lucru necesită un aparat apoptotic pentru a efectua dezasamblarea celulei.

Introducere: Autofagie și apoptoză

hyde

A ) Schematic ilustrare formarea și maturizarea autofagozomilor în celulele mamiferelor. Genele autofage menționate în text sunt enumerate în poziția în care probabil funcționează. Panoul A este modificat din Eskelinen și colab. 1 ( b ) Micrografie electronică din fibroblastul embrionar al șoarecelui incubat în ser și mediu fără aminoacizi timp de 2 ore pentru a induce autofagia. Vacuolul autofagic inițial (AVi) indică faptul că conținutul vacuolului pare morfologic intact, încă nu degradat. Vacuolul autofagic degradant (AVd) indică faptul că conținutul pare parțial degradat, de obicei mai electronic

Imagine la dimensiune completă

Apoptoza, sau moartea celulară programată de tip I, este un mecanism major de eliminare a celulelor în organismele metazoice. Din punct de vedere morfologic, apoptoza se caracterizează prin contracția celulară, condensarea cromatinei și fragmentarea celulelor în corpuri apoptotice care sunt fagocitate de celulele vecine sau fagocitele profesionale. 4 Din punct de vedere biochimic, apoptoza se caracterizează prin fragmentarea ADN-ului și activarea caspazei. Apoptoza poate fi declanșată de semnale externe sau de eliberarea mediatorilor apoptozei din mitocondrii. Declanșatorii pot fi radiații ultraviolete, radiații γ, medicamente chimioterapeutice, staurosporină, etopozidă, lipsa factorului de creștere, stimuli de stres al reticulului endoplasmatic thapsigargin și tunicamicină sau semnalizarea de către receptorii de moarte de pe suprafața celulară. Majoritatea căilor de semnalizare a apoptozei duc la activarea caspazei 8, care la rândul său duce la activarea factorilor din aval, cum ar fi Bid sau alte caspase. Apoptoza este reglată la mai multe niveluri, iar proteinele familiei Bcl-2 reprezintă un punct de control intracelular critic. Bax și Bak sunt proapoptotice, în timp ce Bcl-2, Bcl-XL și Mcl-1 sunt antiapoptotice. Celulele cu deficit de Bax și Bak sunt incapabile să inițieze apoptoza prin calea mitocondrială intrinsecă. 13

Autofagia este mecanismul de supraviețuire al celulelor private de factori de creștere sau nutrienți

Mutanții de drojdie care sunt deficienți în oricare dintre genele autofagice nu vor supraviețui foametei, 14, 15, sugerând că autofagia drojdiei este esențială pentru supraviețuirea în timpul epuizării nutrienților. Un rol similar a fost sugerat pentru autofagia în celulele de mamifere, deoarece autofagia este indusă de nutrienți, în special de aminoacizi, prin lipsuri. 3 Cu toate acestea, până când nu au fost identificate recent genele autofage ale mamiferelor, nu a fost posibil să se testeze direct un astfel de rol în celulele mamiferelor. Boya și colab. 16 au furnizat recent dovezi genetice care arată că autofagia acționează ca un mecanism de supraviețuire în deficiența de nutrienți din celulele mamiferelor. Celulele HeLa epuizate cu ser și aminoacizi au activat autofagia așa cum era de așteptat. Dacă proteinele autofagice beclin 1, Atg5, Atg12 sau Atg10 au fost reglate în jos folosind interferența ARN, sau calea autofagică a fost inhibată farmacologic, celulele au murit prin apoptoză în timpul lipsei de nutrienți. Această lucrare oferă astfel o confirmare genetică demult așteptată a rolului autofagiei ca mecanism de supraviețuire în celulele de mamifere sărăcite în nutrienți. Lucrarea demonstrează, de asemenea, că autofagia este necesară pentru a reduce substanțele nutritive pentru a preveni apoptoza. Când se previne autofagia, se activează apoptoza și celulele mor rapid.

Genele autofagice sunt necesare pentru moartea celulelor autofagice

Tipul II, sau moartea celulelor autofagice, a fost descris pe larg în literatura de specialitate. 4, 19 După cum sugerează și numele, această cale a morții este asociată cu acumularea de vacuole autofagice în celule fără semne de apoptoză (condensare nucleară, fragmentare celulară). Rolul autofagiei în procesul morții a fost controversat: Autofagia a fost concepută pentru a proteja celulele de moarte prin apoptoză și pentru a acționa ca un mecanism al morții. Astfel, prezența vacuolelor autofagice în celulele pe moarte ar putea indica faptul că celulele activează autofagia în căutarea supraviețuirii sau că autofagia face parte din procesul morții. În comparație cu moartea celulelor apoptotice de tip I, se știe mult mai puțin despre semnalizarea și reglarea morții de tip II, moartea celulelor autofagice. Cu toate acestea, studii recente au arătat câteva detalii importante și au furnizat dovezi că, în anumite condiții, autofagia poate acționa ca inițiator și/sau executor al morții. Trei dintre aceste studii sunt discutate în acest comentariu.

Tabel în dimensiune completă

Concluzii finale