Fibroza chistică (CF) este denumită boală genetică. Pentru ca un pacient să aibă fibroză chistică, trebuie să aibă neapărat o mutație în gena CFTR (Regulatorul transmembranar al fibrozei chistice). Mai precis, ele trebuie să aibă mutații în ambele alele ale genei, astfel încât o mutație moștenește de la un părinte și cealaltă de la celălalt (mutațiile sunt de origine ancestrală). CF este o boală autozomală recesivă. Aceasta înseamnă că prezența unei mutații într-o singură alelă nu provoacă boli. O persoană cu o mutație într-o singură alelă este denumită heterozigot sau arhaic și ca „purtător”, i. poate transmite boala descendenților săi. De exemplu, dacă copilul are un alt heterozigot (purtător). Au fost descoperite multe tipuri de mutații ale genei CFTR, iar tipul de mutație afectează severitatea și evoluția bolii - mutațiile individuale au consecințe clinice diferite.

Din legile moștenirii lui Mendel rezultă că:

  • Heterozigoți (purtători) și homozigoti fără mutații CFTR, vor avea întotdeauna descendenți sănătoși (nu vor avea CF)
  • În urmașii a doi heterozigoti (cu o mutație CFTR), este probabil ca fiecare dintre urmașii lor să aibă un CF de 25%
  • Dacă un homozigot cu două mutații CFTR (pacient cu CF) ar avea descendenți cu un homozigot fără mutații CFTR, toți descendenții lor ar fi sănătoși (nu vor avea CF)
  • Dacă un homozigot cu două mutații CFTR (un pacient cu CF) a avut o descendență heterozigotă, există o probabilitate de 50% ca fiecare dintre descendenții lor să aibă CF
  • Dacă urmașii ar avea doi homozigoti cu două mutații CFTR (pacienți cu CF), ar avea și o probabilitate de CF 100.

Genetica moleculară și structura proteinei CFTR

Gena cauzatoare de CF a fost descoperită în 1989. Poziția sa a fost determinată pe regiunea 7q31.3, pe cromozomul șapte. A fost numit CFTR și, uneori, numele sinonime ABCC7, ABC35 (sau unele altele) sunt utilizate în bazele de date genetice. Gena este compusă din 27 de exoni, lungimea sa este de aproximativ 250 kb. Produsul genetic este o proteină CFTR.

CFTR este o proteină membranară care aparține grupului de „casete care leagă ATP” de proteine ​​de transport transmembranare (transportoare ABC). Funcția sa este transportul intermembranar al ionilor de clorură în celulele epiteliale. CFTR constă din 1480 de aminoacizi, este organizat în cinci domenii proteice, două domenii fiind transmembranare (TM1, TM2) și celelalte două fiind denumite legare nucleotidică (NBD1, NBD2). Pentru deschiderea canalului de ioni este necesară fosforilarea domeniului de reglementare (R) al proteinei kinazei A (PKA). Protein kinaza A induce fosforilarea prin legarea la ATP, ducând la modificări conformaționale ale proteinei CFTR. Proteina CFTR este exprimată în țesuturi care sunt de obicei afectate de CF: în plămâni, pancreas, glande sudoripare, organe genitale. Interesant este că CFTR este exprimat și în rinichi, dar în CF nu este evident clinic.

Testarea genetică

Testarea genetică este de dorit în mai multe cazuri - este de obicei utilizată pentru a confirma diagnosticul după un test pozitiv de transpirație, respectiv. observarea manifestărilor clinice la un pacient cu FC. Testarea genetică este recomandată în caz de FC la rudele pacientului. De exemplu, un frate sănătos al unui pacient cu CF are o probabilitate de 50% de a moșteni o mutație în gena CFTR și are astfel un risc semnificativ mai mare ca descendenții săi să aibă CF dacă partenerul său este, de asemenea, heterozigot pentru mutația CFTR. Analiza ADN este un progres uriaș în diagnosticare, dar trebuie luate în considerare unele dintre limitările sale.

Genetica populației

Cercetările genetice sugerează că singurul mod în care mutațiile CFTR s-ar putea răspândi la populație este acela că acestea oferă (sau au oferit în trecut) un avantaj evolutiv pentru supraviețuirea indivizilor cu o singură mutație a genei CFTR - heterozigoți. Un efect similar a fost raportat în unele alte boli genetice (cel mai cunoscut în boala cu celule falciforme, unde heterozigoții sunt mai rezistenți la malarie), beneficiul heterozigoților frecvenți în aceste cazuri cunoscute fiind rezistența crescută la unele boli infecțioase. S-a constatat că bacteriile holerei sunt ( Vibrio cholerae ) și febra tifoidă ( Salmonella typhi ) utilizează proteina CFTR pentru a infecta celulele, conducând la ipoteza că heterozigoții cu mutația CFTR ar putea avea o rezistență crescută la aceste boli. Aceste ipoteze nu au fost încă confirmate științific, dimpotrivă, au apărut mai multe teorii despre alte surse de avantaj heterozigot CFTR și acest subiect este încă deschis.

fibroza

Genetica clinică, modificarea genelor, tratament, terapie genetică

În cadrul populației de pacienți cu CF, există diferențe semnificative în ceea ce privește severitatea și evoluția bolii, iar factorii genetici au un efect semnificativ asupra acestei variabilități - unele mutații CFTR sunt mai severe din punct de vedere clinic, resp. sunt de asemenea cunoscute mutații în gena CFTR care nu conduc la CF. Mutațiile au fost împărțite mai întâi ca „severe” (simptome de insuficiență pancreatică, boli hepatice, diabet) și „ușoare” (fără deteriorări ale pancreasului, forme atipice de CF, CBAVD). Din punct de vedere fiziopatologic, este important dacă funcționalitatea CFTR este parțial (rezidual) păstrată pentru o mutație dată. Chiar și pacienții care au o singură mutație ușoară au o stare clinică mai favorabilă. Dintre mutațiile descrise, doar aproximativ 10% aparțin ușoare (cu funcție reziduală). Unele mutații (rare) ale genei CFTR nu duc la manifestări clinice ale CF, sunt cunoscute ca una dintre cauzele posibile ale infertilității masculine (CBAVD - Absența bilaterală congenitală a vasului deferent). Infertilitatea masculină este aproape întotdeauna prezentă în mutațiile severe. Ulterior, a fost propusă clasificarea mutațiilor în clase, în funcție de mecanismul lor fiziopatologic.

Clasa Defect fiziopatologic (exemplu)
Eu Sinteza afectată a proteinei CFTR, care este complet absentă pe membrana apicală (G542X, R553X, R1162X, W1282X)
II Glicozilare posttranslațională anormală și transport intracelular asociat cu absența pe membrana apicală (F508del)
III Tulburare de reglare a proteinei CFTR prezente pe membrana apicală (G551D, G551S)
IV Conductivitate scăzută a canalului de clorură cu o cantitate normală de proteină CFTR, care este prezentă pe membrana apicală și păstrează funcția reziduală (R117H, R334W, R347P)
ÎN Sinteza redusă, transportul intracelular afectat și cantitatea redusă de proteină CFTR complet funcțională pe membrana apicală (2489 + 5G → A, A455E)
VI Scăderea stabilității proteinei CFTR funcționale pe membrana apicală (N287Y, 4279insA)

Cercetări genetice suplimentare au arătat că nici variabilitatea genetică a CFTR (împreună cu factorii de mediu) nu explică pe deplin variabilitatea fenotipică și presupunerea așa-numitei Gene modificatoare ale CF. Mai multe astfel de gene au fost identificate prin studii genetice asociative, iar altele pot fi relevante, dar efectul lor nu a fost încă confirmat în mod clar. Una dintre genele care afectează evoluția CF este MBL2 (Lectina de legare la manoză). MBL2 afectează procesele imune și afectează cât de bine poate face față corpul infecțiile bacteriene și virale, care sunt cele mai frecvente complicații ale CF. Scăderea funcției MBL2 duce la un prognostic mai rău al CF. O altă genă cunoscută este EDNRA (receptorul endotelial tip A), care afectează activitatea mușchiului neted al căilor respiratorii. Factorul de creștere transformantă gena β1 (TGF-β1) este important în astm și BPOC prin reglarea inflamației și remodularii căilor respiratorii. Mai multe studii au confirmat că este important și în CF. Gena T2DM ar putea afecta riscul de a dezvolta diabet în CF (CFRD) sau MSRA (Metionina Sulfoxid Reductaza A) pentru riscul de ileus meconiu. Aceste relații (și alte câteva) fac obiectul cercetărilor în curs.

Medicamentele moderne pentru CF - Kalydeco, Orkambi, Symdeko acționează la nivelul proteinei CFTR și aduc un tratament cauzal, denumiți și modulatori CFTR. Cu toate acestea, acestea nu sunt încă suficient de eficiente pentru a elimina complet simptomele CF, ci le atenuează doar prin creșterea parțială a funcționalității CFTR defect. Aceste medicamente sunt indicate pe baza prezenței unei mutații particulare în gena CFTR. Kalydeco este indicat pacienților cu mutații G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S549N, S549R, R117H și Orkambi la pacienții cu două mutații F508del. Symdeko este pentru pacienții cu două mutații F508del (precum și Orkambi, mai ales dacă pacientul are efecte secundare cu Orkambi) și, de asemenea, pentru pacienții cu o mutație F508del și un altul care răspund la combinația de tezacaftor și ivacaftor. Datorită costului ridicat, doar o mică parte din pacienții din Europa au în prezent acces la aceste medicamente.