obiecte

abstract

Indicele de masă corporală (IMC) a fost în mod constant asociat cu mortalitatea cauzată de toate cauzele și repetări în formă de U sau în formă de J de 1, 2, 3, 4, 5, 6. În schimb, raportul talie-șold (WHR), un indice de obezitate centrală, a fost mult mai puțin studiat și rezultatele au fost mixte. Majoritatea studiilor 1, 2, 7, 8, 9, nu toate cele 3, 10 au indicat că WHR a fost asociat pozitiv cu supraviețuirea cancerului de sân. Odată cu creșterea ratei de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu cancer de sân la nivel mondial, inclusiv China 11, s-au ridicat îngrijorări mai mari cu privire la rolul obezității în rezultatele ulterioare ale cancerului de sân. Pacienții cu cancer de sân pot avea un risc rezidual semnificativ de recurență în anii următori, în special la pacienții cu receptori estrogeni (ER) pozitivi tratați cu terapie endocrină adjuvantă 12, 13 .

Mai multe studii au împărțit evenimentele în cele care au avut loc în decurs de 5 sau 10 ani după și după diagnostic pentru a identifica factorii de prognostic pentru rezultatele tardive, cum ar fi obezitatea, dimensiunea tumorii, starea nodală, gradul tumorii și scorurile de recurență 14, 15, 16, 17, 18, 19. Dintre acestea, doar două studii au examinat asocierile dintre obezitate și rezultatele tardive 14, 19. Două studii au constatat obezitate (IMC ≥ 30 kg/m 2) sau obezitate severă (IMC ≥ 35 kg/m 2) după diagnostic sau diagnostic cu un risc crescut de deces din toate cauzele, deces prin cancer de sân și recurență la 5-10 ani după diagnostic . Cu toate acestea, niciun studiu nu a evaluat vreodată relația dintre WHR și rezultatele tardive.

În raportul nostru anterior bazat pe Studiul de supraviețuire a cancerului de sân din Shanghai (SBCSS), am constatat că obezitatea (IMC> 30 kg/m 2) măsurată la 6 luni după diagnostic a fost invers proporțională cu prognosticul cancerului de sân după urmarea mediană- sus. 46 luni (adică rezultate timpurii) 3, dar nu a observat o asociere semnificativă pentru WHR. În acest studiu, am continuat să monitorizăm cazurile de cancer pentru a examina relația dintre cei doi indicatori cu mortalitate tardivă din toate cauzele și recurență târzie, adică evenimente care au apărut la 5 ani după diagnostic. În plus față de metoda analitică tradițională, care clasifică IMC și WHR în conformitate cu standardele Organizației Mondiale a Sănătății 20 sau standardele quartile, am folosit modelul de risc proporțional Cox cu spline cubice limitate (RCS) pentru a releva asociațiile potențiale neliniare de IMC și WHR cu rezultate tardive.

Rezultatul

Factori demografici, clinici și de stil de viață la pacienții fără boală de 5 ani

La 4062 pacienți fără 5 ani de boală, 326 decese și 264 recidive ≥ 5 ani după diagnostic. Timpul mediu de urmărire a mortalității tardive din toate cauzele și a recurenței târzii a fost de 10, 54 de ani (5, 02 - 12, 78) și 8, 40 (5, 01 - 11, 03).

Tabelul 1 prezintă caracteristicile demografice, predictorii clinici și factorii de stil de viață ai pacienților fără boală în vârstă de 5 ani evaluați la 6 luni după diagnostic, precum și IMC, WHR și starea menopauzei măsurată la 60 de luni de la diagnostic. La pacienți, 73,4% au fost în stadiu incipient (I-IIA) cancer de sân, mai mult de 65,5% au fost pozitivi pentru ER, 5,0% au fost în general obezi și 39,3% au fost obezi moderat la momentul inițial. IMC și WHR la 6 luni post-diagnostic au fost corelate semnificativ cu coeficientul de corelație Pearson de 0,47 (P 2 cu un risc mai mare de deces (Fig. 1a și b). Comparativ cu pacienții cu un IMC de 25,0 kg/m 2 (IMC de referință cu cei mai mici pacienți cu IMC la prima percentilă (aproape de 17,0 kg/m2) au avut un risc crescut cu 86% (IÎ 95%: 1, 17-2, 98) și pacienți cu IMC la percentila 99 (aproape de 34,0 kg/m 2) kg/m 2) risc crescut cu 59% (95% CI: 1, 08-2, 34) Ajustarea suplimentară pentru WHR nu a modificat în mod semnificativ modelul, un model similar, dar mai pronunțat de asociere a fost observat pentru WHR cu mortalitate tardivă de toate cauzele., așa cum se arată în Tabelul 3, nu s-a observat nicio asociere semnificativă pentru IMC și WHR cu recurență târzie (P = 0,240 și respectiv 0,0554).

Tabel în dimensiune completă

masă

Asocierea după diagnosticare ( A ) IMC a ( B ) WHR cu mortalitate tardivă pentru toate cauzele. Graficele au fost trunchiate la percentilele 1 și 99 cu o curbă reprezentând HR și o bandă reprezentând IC 95%.

Imagine la dimensiune completă

Asocieri de IMC și WHR cu rezultate tardive în funcție de starea ER, stadiul TNM și starea menopauzei

Într-o altă analiză stratificată, relația dintre IMC și mortalitatea tardivă din toate cauzele nu a diferit semnificativ în funcție de starea ER, stadiul TNM și starea menopauzei (P pentru interacțiune = 0, 327, 0, 610 și 0, 569), deși Asocierile în formă de U au fost mai pronunțate la pacienții cu ER negativ și postmenopauză, iar asocierea IMC mai mic cu un risc mai mare a fost mai pronunțată la pacienții cu cancer de sân în stadiul I (Tabelul 4). În plus, statutul ER singur a fost un factor prognostic semnificativ, cu un status ER pozitiv asociat cu un risc mai mare de mortalitate tardivă din toate cauzele cu 36% (95% CI: 1, 06-1, 74).

Tabel în dimensiune completă

Așa cum se arată în Tabelul 5, a fost observat un efect modificator semnificativ la limita asupra stării ER în asocierea dintre WHR și mortalitatea tardivă de toate cauzele (P pentru interacțiune = 0,087). La pacienții cu ER negativ, în comparație cu pacienții cu cel mai mic risc (WHR 0, 85), femeile cu WHR 0,70 au avut un risc de 4 ori de mortalitate tardivă și femeile cu WHR 1,0, au avut un risc de 2 ori. La pacienții cu ER pozitiv, pe de altă parte, comparativ cu pacienții cu cel mai mic risc (WHR 0, 83), femeile cu WHR 0, 70 și 1, 0 au avut un risc crescut cu 44% și un risc de aproape 3 ori mai mare de mortalitate tardivă .

Tabel în dimensiune completă

Datorită dimensiunii reduse a eșantionului (436) și a numărului de evenimente (11) la femeile aflate în premenopauză, nu am reușit să evaluăm efectul potențial modificator al stării menopauzei asupra asociațiilor WHR și IMC în formă de U cu mortalitate ulterioară pentru toate cauzele. Nu s-a observat niciun efect modificator semnificativ la vârsta la diagnostic (2 sau la pacienții cu WHR peste intervalul 0, 81-0, 86. Nici IMC, nici WHR nu au fost asociate cu recurența târzie. Din cele mai bune cunoștințe ale noastre, acest studiu este primul pentru a evalua efectul. WHR asupra rezultatelor tardive la pacienții cu supraviețuirea pe termen lung a cancerului de sân.

Descoperirea unui IMC în formă de U cu mortalitate tardivă de toate cauzele a fost în concordanță cu unele studii anterioare 14, 19, în care un studiu din Danemarca a constatat că o asociere pozitivă a obezității (IMC ≥ 30 kg/m 2) la diagnostic cu risc de metastaze îndepărtate sau deces prin cancer de sân a fost mai puternic decât în ​​termen de 5 ani de la diagnostic 19. Într-o analiză combinată a cancerului de sân ER-pozitiv, s-au găsit asociații în formă de U și în formă de J la 4,6 ani după diagnosticarea IMC cu mortalitate tardivă de toate cauzele și recurență târzie. Constatările noastre, precum și asocierea pozitivă a obezității cu rezultatul precoce al cancerului de sân publicat anterior la această populație 3, oferă un sprijin puternic pentru rolul predictiv al obezității în supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer de sân.

Comparativ cu IMC, WHR ca o aproximare a țesutului adipos visceral este o măsură mai bună pentru obezitatea centrală și pentru persoanele în vârstă 23. Cu toate acestea, efectul prognostic al WHR asupra cancerului de sân a fost mult mai puțin studiat. În timp ce mai multe studii de urmărire pe termen lung (mai mult de 10 ani) au raportat un risc crescut de deces din toate cauzele în cea mai mare vs. cele mai mici grupuri de quartile WHR 1, 2, 7, 8, 9, 24, celelalte două. studiile cu urmărire de aproximativ 5 ani nu au găsit o asociere semnificativă 3, 10. În acest studiu, am observat mai întâi o asociere în formă de U între WHR și mortalitatea tardivă din toate cauzele, în care WHR mai mare sau mai mic a fost asociat cu un risc mai mare de deces. În raportul anterior al grupului nostru, HR în fiecare quartilă WHR a reprezentat, de asemenea, un model în formă de U, deși asocierea nu a fost semnificativă 3. Rezultă că lipsa de semnificație poate fi atribuită utilizării metodei analitice tradiționale prin clasificarea predictorului, ceea ce a redus performanța statistică.

Mecanismele care stau la baza modelului în formă de U nu sunt clare. 82,7% dintre femeile din studiul nostru au fost în postmenopauză la aproximativ 5 ani după diagnostic. Au tendința de a pierde din greutatea corporală slabă și au o schimbare a grăsimii corporale de la periferice la cele centrale, cu o creștere concomitentă a WHR la același nivel IMC 23. Un WHR mai mare, care reprezintă un TVA mai mare, este asociat cu rezistența la insulină, hiperinsulinemia, hormonii derivați de adipoză și inflamația cronică, despre care se crede că joacă un rol important în carcinogeneza 25, 26. Insulina stimulează în continuare producția de estrogen și expresia ER-α în celulele cancerului de sân 27. Pentru pacienții cu WHR scăzut, se speculează că inhibă sistemul imunitar cauzat de malnutriție, ceea ce justifică asocierea IMC mai mic cu o mortalitate mai mare, care ar putea fi, de asemenea, legată de legătura dintre WHR scăzut și mortalitate mai mare. Datorită studiilor limitate privind WHR, aceste asociații trebuie validate în studii viitoare, în special în Asia.

Rezultatele studiilor care evaluează efectul IMC asupra receptorului hormonal au fost inconsistente. S-a demonstrat că efectul obezității generale asupra prognosticului cancerului de sân poate fi mai puternic la femeile cu tumori ER-pozitive decât la femeile cu tumori ER-negative 28, 29. Cu toate acestea, o meta-analiză a 21 de studii nu a constatat că relația dintre obezitate și rezultatele cancerului de sân diferă în funcție de starea receptorului hormonal 30. În plus, rezultatele unui studiu randomizat al SUCCESULUI A arătat că efectul advers al obezității severe a fost găsit doar în subgrupul de 3 ori negativ al cancerului de sân și nu în subgrupurile luminale sau HER2-pozitive 31. În studiul nostru, asocierea pare să fie mai pronunțată în studiul nostru la pacienții cu ER-negative, deși interacțiunea nu a fost semnificativă. Se poate specula că asocierea la pacienții ER-pozitivi ar putea fi mascată de beneficiul terapiilor endocrine, cum ar fi tamoxifenul sau un inhibitor al aromatazei.

Relația pozitivă a WHR cu mortalitatea prin cancer de sân a fost limitată la femeile postmenopauzale ER pozitive într-un studiu din Vancouver, Canada 8, în timp ce în celelalte două studii 1, 2 nu s-a găsit niciun efect modificator. Studiul nostru a sugerat o asociere semnificativă a WHR cu mortalitatea tardivă de toate cauzele la ambele femei cu cancer de sân ER-negativ și ER-pozitiv. O relație mai mică cu mortalitatea WHR a fost mai evidentă la pacienții cu ER-negativi; în timp ce un raport mai mare al mortalității la WHR a fost mai evident la pacienții cu pozitivitate ER, unde un mecanism mediat de estrogen ar putea justifica această asociere 8 .

Principalele puncte forte ale acestui studiu au inclus dimensiunea mare a eșantionului, urmărirea de peste 10 ani pentru deces din toate cauzele, informații detaliate despre stilul de viață post-diagnostic, factorii clinici și măsurători antropometrice precise luate la 6 și 60 de luni după diagnostic. și utilizarea RCS în analiza datelor. RCS, folosind toate informațiile, crescând puterea statistică și testând relația neliniară, ne-a permis să evaluăm riscul pentru fiecare valoare IMC și WHR și să identificăm cel mai mic punct de risc pentru IMC și WHR. Cu toate acestea, trebuie menționate câteva restricții. În primul rând, timpul mediu de urmărire a fost de doar 8,4 ani, relativ mai scurt decât în ​​cazul mortalității cauzate de toate cauzele, ceea ce ar fi putut duce la puțină putere de evaluare a asocierii obezității cu riscul de recurență. În plus, am tratat IMC și WHR doar ca variabile dependente de timp, dar nu și pentru alte variabile, inclusiv starea ER, care s-ar putea să se fi schimbat și pe parcursul urmăririi de 10 ani. Acest lucru poate duce la prejudecăți în rezultatele noastre.

Pe scurt, descoperirile noastre în legăturile în formă de U între IMC, WHR și mortalitatea târzie a tuturor cauzelor oferă dovezi puternice ale efectului pe termen lung al obezității asupra supraviețuirii cancerului de sân și sugerează beneficiile menținerii dimensiunii corporale moderate la pacienții cu cancer de sân evaluarea efectului potențial modificator al ER și al stării menopauzei în asociații.

metode

Populația de studiu

Pacienții înscriși în acest studiu provin din studiul SBCSS, un studiu pe termen lung al populației la femei cu vârsta cuprinsă între 20 și 75 de ani care au fost diagnosticați cu cancer primar de sân între martie 2002 și aprilie 2006. înainte de 39. Pe scurt, toți pacienții erau rezidenți în Shanghai, China și în Registrul Cancerului din Shanghai. Dintre 6.299 de pacienți contactați, 5.042 de femei au dat consimțământul scris și informat și au fost înscriși în studiu la aproximativ 6 luni de la diagnostic. Motivele neparticipării au fost: respingerea (n = 757, 12, 0%), absența în timpul intrării în studiu (n = 258, 4, 1%), incapacitatea de a contacta (n = 83, 1, 3%) și diverse alte motive precum de ex. probleme de comunicare (n = 159, 2, 5%). 156 de pacienți cu diagnostic de cancer de sân in situ au fost excluși în continuare. Dintre cei 4886 de subiecți, 4062 de pacienți au fost liberi de 5 ani de boală fără deces/recurență/pierdere de urmărire la 5 ani după diagnostic și au fost incluși în analiză.

Etică

Acest studiu a fost aprobat de Comitetul de revizuire instituțională și de Comitetul de etică al Universității Vanderbilt și de Centrul orașului Shanghai pentru controlul și prevenirea bolilor. Studiul a fost realizat în conformitate cu orientările și reglementările relevante. Toți participanții la această cercetare și-au furnizat acordurile scrise.

Colectare de date

Interviurile personale au fost realizate la aproximativ 6, 18, 36 și 60 de luni după diagnostic, folosind chestionare, cu rate de urmărire de 91%, 84% și 77% pentru tinerii cu vârsta de 18, 36 și respectiv 60 de ani. interviu postoperator. S-au colectat informații privind datele demografice, diagnosticul și tratamentul cancerului, factorii menstruali și de reproducere, factorii selectați pentru stilul de viață (aportul de proteine ​​din soia, consumul de țigări și alcool, activitate fizică etc.), comorbiditatea, utilizarea medicamentelor complementare și alternative și calitatea vieții. pentru cercetarea de bază. Înregistrările medicale au fost revizuite pentru a colecta informații clinice cu privire la data diagnosticului, stadiul TNM, starea ER, starea receptorilor de progesteron, chirurgie, radioterapie, chimioterapie, imunoterapie și terapie hormonală. Un indice de comorbiditate Charlson cuprinzând 19 categorii de comorbidități a fost generat pentru fiecare femeie pe baza unui sistem validat de scor de comorbiditate, cu un indice de 0 și ≥ 1 reprezentând nu și nu cel puțin o comorbiditate în categoriile de scor, respectiv. 40. Starea menopauzei a fost definită ca sfârșitul menstruației timp de cel puțin 12 luni, cu excepția situațiilor cauzate de sarcină sau alăptare și menopauză indusă de hormoni.

Măsurătorile antropometrice (înălțimea, greutatea, talia și circumferința șoldului) au fost efectuate de două ori la 6 și 60 de luni după diagnostic de către intervievatorii instruiți conform unui protocol standard. Greutatea netă la 18 și 36 de luni după diagnostic nu a fost utilizată în această analiză. O metodă de măsurare detaliată a fost descrisă într-un raport anterior 3. Pe scurt, greutatea a fost măsurată la cel mai apropiat 0,1 kg folosind o scală digitală de greutate care a fost calibrată la fiecare 6 luni. Înălțimea înălțimii și perimetrele au fost măsurate la cel mai apropiat 0,1 cm. Circumferința centurii a fost măsurată la o distanță de 2,5 cm deasupra circumferinței cordonului ombilical și șoldului la nivelul lățimii maxime a feselor, cu subiectul în picioare. IMC (greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) și WHR (circumferința taliei separate de circumferința șoldului) au fost apoi calculate pe baza măsurătorilor. Toți cei 4062 de pacienți din acest studiu au efectuat primele măsurători (6 luni după diagnostic), iar 3292 și 3304 de pacienți au fost măsurați cu IMC și, respectiv, WHR, la 60 de luni de la diagnostic.

Starea de supraviețuire a fiecărui participant a fost colectată printr-un link de date către baza de date statistici Vital din Shanghai. Cea mai recentă interconectare a avut loc la 31 decembrie 2014 pentru mortalitatea cauzată de toate cauzele și la 31 decembrie 2012 pentru reapariție.

analize statistice

Rezultatele acestui studiu au fost decesul tardiv (≥ 5 ani), decesul tuturor cauzelor și supraviețuirea tardivă fără boală, cu un eveniment definit ca recurență, metastază sau moarte specifică a cancerului de sân, oricare ar fi fost primul și denumit recurență târzie pentru comoditate. . Toate analizele s-au bazat pe supraviețuitorii bolii de 5 ani care au supraviețuit mai mult de 5 ani după diagnosticarea cancerului și fără recurență sau metastază 41. Timpul de supraviețuire a fost calculat ca perioada de la data diagnosticului la data decesului (sau recurența pentru analiza recurenței) sau data ultimului contact (adică, data ultimului sondaj de urmărire sau ultima legare a registrului, care a fost ultima).,

Modelul de pericol proporțional Cox a fost utilizat pentru a estima asocierea IMC, WHR cu rezultatele tardive. Un grafic log-log de supraviețuire a fost utilizat pentru a evalua presupunerea proporțională a riscului pentru aceste două variabile. În primul rând, IMC sau WHR au fost incluse în model ca variabile categorice. Categoriile au fost împărțite în funcție de distribuția quartilei în locul clasificării 20 a Organizației Mondiale a Sănătății, prin aceea că dimensiunea eșantionului grupului subponderal (IMC 42, 43, valorile IMC cu risc redus și valorile WHR au fost luate ca referință pentru estimarea raporturilor de risc HR) și intervale de încredere de 95% (CI) pentru toate celelalte valori, au fost efectuate două teste statistice în timpul acestei proceduri, un test a fost pentru ipoteza nulă că coeficienții de regresie ai expresiilor factorilor atât liniari cât și neliniari au fost zero și rezultatul a fost prezentat ca „P pentru atribuirea totală”; coeficientul de regresie al expresiei neliniare, adică variabila spline și „P pentru neliniaritatea.” 44 Testele de semnificație statistică au fost bilaterale și P