medicamentoase

Interacțiunile medicamentoase ale antifungicilor azolici - un caz din practică

Un pacient (63 de ani) cu fibrilație atrială și diabet ia în prezent: warfarină (1 x 5 mg), gliclazidă (1 x 120 mg), metformină (1 x 1000 mg). Datorită infecțiilor recurente ale pielii și ale mucoasei, pacientul a fost îndrumat pentru examinarea pielii. Pe baza examinărilor efectuate, dermatologul ia în considerare indicarea antifungicelor sistemice azolice (itraconazol 1 x 200 mg).

Care sunt principiile generale ale farmacoterapiei cu antifungice azolice?

Care este riscul interacțiunilor medicamentoase ale antifungicelor azolice cu medicamentele utilizate în prezent?

Antifungice azolice inhibă stadiul final al sintezei ergosterolului, care este o componentă importantă a plasmalemului fungic. În special, conversia lanosterolului în ergosterol de către 14-α-demetilază este inhibată. Funcția acestei enzime este dependentă de fierul hem al ciupercilor citocromului P-450. Depleția de ergosterol și acumularea de lipide aberante în membrană provoacă tulburări ale permeabilității normale și fluidității membranei celulare. Acest lucru duce la instabilitatea și moartea celulară ulterioară. Antifungicele azolice au un efect fungistatic, în unele cazuri chiar un efect fungicid. Un alt mecanism de acțiune în antifungicele triazolice este prevenirea conidiilor, adică formarea sporilor asexuali utilizați pentru reproducerea aspergilelor. Acest mecanism pare a fi semnificativ în principal pentru voriconazol, mai puțin pentru noii agenți de posaconazol și ravuconazol și, cel puțin, pentru itraconazol.

Ketoconazol a fost primul medicament antifungic oral cu spectru larg de pe piață din a doua jumătate a anilor 1970. Datorită riscului interacțiunilor medicamentoase și al efectelor secundare, utilizarea sa se limitează în prezent la tratamentul topic al formelor predominant acute de infecții cutanate și mucoase cauzate de dermatofiți, pitite și candidoză sensibilă. Dacă este necesară administrarea sistemică, sunt indicate preparatele triazolice - itraconazol, fluconazol, i. antifungice mai sigure și mai eficiente.

Datorită legării nespecifice la sistemul citocrom fungic demetilază, administrarea sa pe termen lung este asociată cu un risc mai mare de efecte secundare - incidența hepatitei idiopatice este descrisă într-un raport de 1: 15.000 la 1: 1.000 tratate. La unii pacienți, nu au existat factori de risc evidenți pentru boli hepatice. Au fost raportate cazuri în prima lună de tratament, dar unele au apărut în prima săptămână. Prin urmare, funcția hepatică trebuie monitorizată la toți pacienții care primesc tratament cu ketoconazol. Pacienții trebuie instruiți să-și notifice imediat medicul cu privire la simptomele sugestive ale hepatitei, cum ar fi anorexia, greața, vărsăturile, oboseala, icterul, durerea abdominală sau urina închisă la culoare. La acești pacienți, tratamentul trebuie oprit imediat și efectuate teste ale funcției hepatice. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului pentru a exclude afecțiunile hepatice acute sau cronice. Parametrii hepatici sunt monitorizați la intervale regulate în timpul tratamentului. La pacienții cu enzime hepatice crescute sau cei care au avut un efect toxic asupra ficatului după alte medicamente, tratamentul nu trebuie administrat decât dacă beneficiul scontat depășește riscul de afectare a ficatului. În astfel de cazuri, monitorizarea enzimelor hepatice este esențială.

Itraconazol este un analog triazolic al ketoconazolului. Marele său avantaj față de ketoconazol este absența inhibării steroidogenezei. Problema este un potențial de interacțiune foarte mare. Este disponibil sub formă de capsule. Este o moleculă foarte lipofilă care trebuie solubilizată în forme de dozare lichide prin ciclopropil-β-ciclodextrină (un cancerigen suspectat, dar neconfirmat). Solubilizarea modifică fundamental biodisponibilitatea formelor orale: absorbția itraconazolului din soluția orală este mai mare și mai regulată decât din capsule. Solubilizarea afectează, de asemenea, interacțiunea cu alimentele (capsule care trebuie luate după masă) și efectele secundare (capsule - posibilă constipație, diaree în soluție). Itraconazolul este considerat antifungic la alegere în tratamentul histoplasmozei și blastomicozei.

Voriconazol a fost primul antifungic triazolic. Practic nu are efect asupra aspergilelor, indicația sa este utilizarea în tulpini sensibile de candidoză. Marele său avantaj este cel mai mic potențial de interacțiune dintre toți azolii. Proprietățile sale îl predetermină ca un medicament adecvat pentru profilaxia bolilor fungice ale pacienților cu afecțiuni critice. Principalele efecte secundare cu utilizarea pe termen lung sunt hepatopatia și reacțiile alergice.

Voriconazol a fost primul (și până în prezent singurul) medicament după lansarea sa în aproape cincizeci de ani care a arătat un efect mai bun în tratamentul aspergilozei invazive decât amfotericina. Un alt avantaj este eficacitatea împotriva tulpinilor candidate rezistente la fluconazol. Este disponibil atât în ​​forme orale, cât și sub formă perfuzată, are o biodisponibilitate aproape completă (96%) după p.o. supunere. Formularea perfuzabilă este solubilizată cu sulfobutil eter-β-ciclodextrină, care se poate acumula în insuficiență renală (prin urmare, acești pacienți se administrează numai forme orale). Absorbția voriconazolului este redusă printr-o dietă bogată în grăsimi.

Posaconazol este disponibil în prezent doar ca suspensie orală. Absorbția sa este crescută de alimente. Dacă nu este posibil să luați o dietă clasică, se recomandă să luați împreună produse care sorbesc. Se ia de 4 ori pe zi, 200 mg, doza poate fi schimbată la 400 mg de două ori pe zi în timpul tratamentului. Are cel mai bun efect în cadrul grupului azol asupra zigomicetelor, cea mai bună eficacitate a tuturor antifungicilor asupra mucormicozei. De asemenea, este indicat pentru prevenirea candidozei la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice asociate cu un risc de neutropenie și pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienții adulți refractari la amfotericină sau, respectiv, itraconazol. în intoleranța acestor medicamente, dar în acest caz rămâne încă în umbra voriconazolului.

Interacțiuni medicamentoase

Antifungicele azolice provoacă interacțiuni în special la nivel farmacocinetic prin inhibarea biotransformării altor medicamente. Potențialul de interacțiune al antifungicilor azolici provine din capacitatea lor de a inhiba izoenzimele citocromului P-450, în special inhibă izoenzima CYP3A4. Inhibarea enzimatică încetinește metabolismul și, în consecință, duce la o creștere a concentrației plasmatice a unui alt medicament administrat concomitent, care este biotransformat de izoenzima corespunzătoare. În același timp, crește riscul manifestărilor reacțiilor adverse dependente de doză ale medicamentelor care interacționează. Semnificația clinică a inhibării enzimei constă în debutul relativ rapid al acțiunii în comparație cu inducția enzimatică, al cărui efect nu devine evident până la câteva zile după începerea administrării medicamentului de inducție.

Ketoconazol, itraconazol și voriconazol inhibă izoenzima CYP3A4, care este implicat în metabolismul a peste 30% din medicamente. Fluconazolul și voriconazolul inhibă, de asemenea, izoenzimele CYP2C9 și CYP2C19. Ketoconazolul și itraconazolul sunt substanțe lipofile. Absorbția lor este afectată de pH-ul sucului gastric. Medicamentele care cresc pH-ul (blocante H2, inhibitori ai pompei de protoni, antiacide) reduc absorbția acestor medicamente. Ketoconazolul inhibă CYP3A4 până la doze mai mari de 800 mg/zi. La doze terapeutice, inhibă CYP2C9, care este implicat în metabolismul warfarinei, fenitoinei.

Pe de altă parte, inductorii enzimatici precum rifampicina, carbamazepina, barbituricele accelerează biotransformarea antifungicilor azolici, iar nivelurile plasmatice ale acestora pot scădea sub concentrația efectivă.

Posaconazol este metabolizat prin uridină difosfat (UDP prin glucuronizare (enzime de fază 2)). In vitro, este un substrat pentru efluxul P-glicoproteinei (P-gp). Posaconazolul este un inhibitor al CYP 3A4. Posaconazol inhibă numai CYP 3A4, și, prin urmare, se poate aștepta un spectru mai restrâns de interacțiuni medicamentoase cu posaconazol. Administrarea concomitentă de posaconazol cu ​​substraturi CYP 3A4 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de substraturi CYP3A4, ceea ce poate duce la o incidență crescută a reacțiilor adverse. Prin urmare, nivelurile plasmatice ale substraturilor CYP 3A4 trebuie monitorizate și doza de posaconazol trebuie ajustată după cum este necesar.

Inhibitori (verapamil, ciclosporină, chinidină, claritromicină, eritromicină și alții), inductori (rifampicină, rifabutină, unii antiepileptici și alții) sau inductori ai căilor de eliminare a posaconazolului pot crește sau scade administrarea concomitentă a concentrațiilor plasmatice de posaconazol.

Monitorizarea terapeutică a nivelurilor de medicamente (TDM) este util pentru optimizarea tratamentului și prevenirea supradozajului sau subdozării. TDM este util la pacienții care se administrează concomitent cu antifungice azolice la medicamente despre care se știe că intră în interacțiuni clinice importante cu azoli. TDM este cel mai frecvent indicat pentru itraconazol, voriconazol, ocazional pentru posaconazol. Farmacocinetica fluconazolului, care are cea mai mică variabilitate inter- și intra-individuală, este cel mai bine prezisă. TDM al fluconazolului este, prin urmare, de mică importanță.

Utilizare antifungice triazolice în practica clinică, este asociată cu o variabilitate interindividuală semnificativă a nivelurilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și cu o gamă largă de interacțiuni medicamentoase comparativ cu amfotericina B și echinocandinele. Toți antifungicii triazolici au un efect inhibitor semnificativ asupra izoenzimelor individuale ale citocromului P-450. Aceste interacțiuni duc la creșteri marcate ale nivelurilor plasmatice ale mai multor statine (de exemplu, simvastatină), imunosupresoare, antagoniști ai calciului și alcaloizi vinca atunci când se administrează concomitent cu antifungice azolice. Atunci când se utilizează antifungice azolice individuale în practica clinică, trebuie avute în vedere riscul crescut de interacțiuni medicamentoase, variabilitatea farmacocineticii antifungicelor azolice individuale, modificările absorbției și tulburările farmacogenetice la pacienți.

Pentru completitudine, medicamentele a căror administrare în combinație cu azoli necesită ajustarea dozei, TDM sau sunt contraindicate: imunosupresoare (ciclosporină, tacrolimus, metilprednisolonă), warfarină, digoxină, fenitoină, dihidropiridine, antidiabetice orale, statine (simvastatină și inhibitori ai proteazei HIV ( ritonavir, indinavir, saquinavir), benzodiazepine (triazolam, midazolam), alcaloizi vinca.

Concluzie

Antifungicele azolice, cum ar fi inhibitorii citocromului P-450, interferează cu metabolismul multor medicamente. Acestea sunt interacțiuni dependente de doză, unele foarte severe, cu posibilitatea întreruperii fatale. Dintre antifungicii azolici, ketoconazolul are cel mai mare potențial de inhibare a izoenzimei CYP3A4. Acest lucru a dus la o reducere a administrării sale sistemice.

Referințe

Depont F. și colab. Interacțiuni medicamentoase cu antifungice sistemice în practica clinică. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 2007, 1227 - 1233.

Gubinns P.O., Amsden J.R. Interacțiunile medicamentoase ale agenților antifungici și implicațiile pentru îngrijirea pacientului. Expert Opin Pharmacother, 6, 2005, 2231 - 2243.

H împrăștiat. Antifungice sistemice. Ferma Klin Farmakol, 22, 2008, 40 - 44.