abstract

Proteinele de detașare mitocondrială -2 și -3 sunt mediatori putatori ai termogenezei și cheltuielilor de energie. Am măsurat nivelul de decuplare a proteinelor-2 și -3 mARN în mușchiul scheletic de la 12 pacienți cu adenocarcinom gastro-intestinal, dintre care șase au avut greutate stabilă și șase au pierdut 2 până la 18 kg și șase controale sănătoase supuse unei intervenții chirurgicale elective. Nivelurile detașabile de proteine-3 mARN au fost semnificativ mai mari la mușchii pacienților cu cancer cu slăbire (2, 2 ± 0, 47 de unități arbitrare) comparativ cu martorii (0, 39 ± 0, 20) și la pacienții cu cancer care nu au slăbit (0,47 ± 0,23; P.

musculare

Nivelurile medii de UCP-2 și UCP-3 pentru grupurile studiate. Datele sunt exprimate ca raport: densitatea optică (OD) a UCP-2 sau -3 la OD HPRT ± sem

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Aceasta este prima demonstrație a reglării UCP în ceea ce privește pierderea în greutate legată de cancer la om. Am arătat că nivelurile de ARNm UCP-3 sunt crescute în mușchi numai atunci când pierderea în greutate este asociată cu cancerul. Nivelurile de ARNm muscular UCP-2 nu pot fi afectate de cancer cu sau fără scădere în greutate. Această constatare se corelează cu cea demonstrată anterior în modelul de cașexie a cancerului MAC-16 (deși în acest model, UCP-2 a fost, de asemenea, crescut în mușchiul scheletic comparativ cu martorii fără tumori).

Datele noastre sugerează că UCP-3 în mușchiul scheletic poate contribui fie la scăderea în greutate, fie poate fi reglat în sus ca urmare a modificărilor metabolice cauzate de pierderea țesuturilor. Este bine cunoscut faptul că cheltuielile energetice pentru cancer cresc adesea în ciuda aportului redus de energie și pare a fi direct legat de greutatea celulelor corporale (Simons și colab., 1999). Faptul că această creștere a cheltuielilor energetice este direct legată de efectul tumorii este evidențiat de faptul că îndepărtarea tumorii garantează o reluare rapidă a metabolismului normal (Luketich și colab., 1990). UCP-3, atunci când este supraexprimat în mușchiul scheletic al șoarecilor transgenici, are ca rezultat un fenotip slab cu cheltuieli energetice crescute comparativ cu martorii (Clapham și colab., 2000). Supraexprimarea UCP-3 în mușchiul scheletic al pacienților cu cancer la om ar putea contribui la creșterea consumului de energie și, astfel, la pierderea în greutate.

Faptul că proteina asociată cu creșterea consumului de energie este mai mult decât exprimată într-o situație în care economisirea energiei pare mai adecvată pare a fi contraintuitivă la început. Cu toate acestea, unul dintre rolurile anticipate ale UCP-3 in vivo este de a facilita utilizarea substratului lipidic. Infuziile de lipide au ca rezultat niveluri crescute de mușchi scheletic UCP-3 atât in vivo, cât și in vitro (Hwang și Lane, 1999; Samec și colab., 1999). Disregularea lipidelor apare cu scăderea în greutate legată de cancer, cu lipoliză crescută (cauzată de citokine și factori lipolitici derivați de tumori) care sunt ajustate prin utilizarea crescută a lipidelor, astfel încât nivelurile plasmatice de acizi grași liberi să rămână normale sau doar ușor crescute (Younes și colab., 1990). Rolul UCP-3 poate fi de a utiliza excesul de FFA ca combustibil în mușchi sau de a preveni posibilele efecte adverse ale intermediarilor în metabolismul FFA. Din păcate, în acest studiu, nu am reușit să atingem niveluri FFA în repaus la un număr suficient de subiecți pentru a permite o corelație semnificativă statistic cu nivelurile UCP-3. Cu toate acestea, în modelul nostru animal, nivelurile de ARNm UCP-3 s-au corelat bine cu nivelurile plasmatice de FFA și nu există dovezi care să sugereze că acest lucru nu este cazul la oameni.

Dacă reglarea în sus a UCP-3 în mușchiul scheletic în cancerele umane duce la creșterea cheltuielilor de energie și la scăderea în greutate, aceasta oferă potențiale noi ținte pentru intervenția terapeutică. Această observație nu poate fi limitată la pierderea în greutate asociată cu malignitatea, dar poate apărea și în alte condiții, cum ar fi boala HIV, boala reumatoidă și insuficiența cardiacă. Din păcate, din cauza dificultății în obținerea probelor de laparotomie de la aceste grupuri, nu am reușit să abordăm această problemă specifică în studiul actual, dar își propune să o examinăm în viitor. Dacă se constată mecanisme care blochează reglarea în sus a UCP-3 în caz de malignitate, rezultând o reducere a ratei metabolice, poate apărea stabilizarea greutății. Cașexia este unul dintre cei mai importanți factori care contribuie la mortalitatea prin cancer și încetarea acesteia poate duce la o creștere semnificativă a timpului de supraviețuire.

Mulțumiri

Autorii doresc să-i mulțumească Dr. Robin Walker, Departamentul de Gastroenterologie, Spitalul Universitar Aintree, care a finanțat Dr. Collins.