afectează

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • Principalul
  • Rezultatul
  • discuţie
  • concluzie
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Informatii suplimentare

obiecte

  • Prevenirea cancerului
  • Cancer de prostată

abstract

Fundal:

Obezitatea este asociată cu cancerul de prostată agresiv. Pentru a investiga dacă pierderea în greutate are un efect benefic asupra biologiei tumorale și a altor rezultate, am efectuat un studiu predurgical în rândul bărbaților obezi și obezi cu cancer de prostată.

metode:

Acest studiu controlat randomizat, cu o singură orbă, cu două brațe, a examinat rezultatele unei intervenții pre-chirurgicale de scădere în greutate (WLI) care a promovat o pierdere de aproximativ 1 kg pe săptămână prin restricție calorică și activitate fizică crescută (PA). Patruzeci de bărbați supraponderali/pacienți obezi cu cancer de prostată confirmat clinic au fost randomizați la un braț de preconcepție sau control WLI; Au fost evaluate modificările în greutate, compoziția corpului, calitatea vieții, biomarkeri circulanți, expresia genelor și markeri imunohistochimici în tumori și țesut prostatic benign.

rezultatele:

Timpul mediu de studiu a fost de 50 de zile. Modificările scorului mediu (sd) pentru WLI versus brațele de control au fost după cum urmează: greutate: -4,7 (3, 1) kg față de -2,2 (4, 4) kg (P = 0, 0508); aport caloric: -500 (636) vs -159 (600) kcal pe zi (P = 0,0034); PA: +0,9 (3, 1) vs. +1,7 (4, 6) ore MET pe zi (NS); vitalitate: +5, 3 (7, 44) vs. -1,8 (8, 1) (P = 0, 0491); testosteron: +55, 1 (86, 0) vs. -48,3 (203,7) de dl-1 (P = 0,0418); globulină care leagă hormonul sexual: +14,0 (14, 6) vs. +1,8 (7, 6) nmol 1 -1 (P = 0,0023); și leptină: -2, 16 (2, 6) vs. -0,03 (3,75) (P = 0, 0355). Controlul Ki67 de urmărire a fost semnificativ mai mare în brațele WLI vs. mediană (interval intercuartil): 5,0 (2, 5, 10, 0) vs. 0 (0, 0, 2, 5) (P = 0, 0061) și mai multe gene au fost reglate în sus, de exemplu CTSL, GSK3B, MED12 și LAMC2.

concluzie:

Pierderea intenționată în greutate are efecte mixte asupra biomarkerilor circulanți, a expresiei genelor tumorale și a markerilor proliferativi. Bărbații cu cancer de prostată au nevoie de studii suplimentare înainte de a recomanda pierderea în greutate, în special pierderea rapidă în greutate.

Principalul

Un raport recent de consens sugerează că obezitatea este un factor de risc pentru 13 tipuri diferite de cancer, cu dovezi care se acumulează că ar putea juca un rol în cancerul de prostată fatal (Lauby-Secretan și colab., 2016). Un studiu multinațional cu 10.106 de cazuri de cancer de prostată din 8 cohorte diferite a contribuit la această dovadă, constatând că pentru fiecare predicție de 5 unități a unui indice de masă corporală (IMC: kg m -2), a existat o creștere de 8% a cancerului de prostată specific mortalitate. (P-trend = 0,01) (Yuan și colab., 2015). O meta-analiză la 26.479 de pacienți cu cancer de prostată a constatat un risc crescut de 21% de recurență biochimică cu creștere în greutate similară (risc relativ: 1, 21, 95% interval de încredere: 1, 11-1, 31, P

Diagrama CONSORT.

Imagine la dimensiune completă

Caracteristicile participanților sunt prezentate în Tabelul 1. Eșantionul a constat în principal din bărbați de vârstă mijlocie care reprezentau bărbați în sud-estul Statelor Unite în ceea ce privește rasa și educația (Biroul de recensământ al SUA, 2014). Majoritatea participanților au avut cancer de prostată moderat agresiv și au raportat cel puțin trei comorbidități suplimentare, aproximativ jumătate raportând boli cardiovasculare și un sfert raportând diabet. Eșantionul a fost distribuit uniform între bărbații obezi și cei supraponderali. Timpul mediu de studiu a fost de 50 de zile. Nu s-au găsit diferențe semnificative statistic între brațele studiului cu privire la oricare dintre acești factori.

Tabel în dimensiune completă

Tabelul 2 documentează diferențele de bază care trebuie monitorizate, în funcție de brațul studiului, în ceea ce privește greutatea corporală și compoziția, aportul alimentar, PA, funcția și starea și calitatea vieții. Ambele brațe ale studiului au pierdut o cantitate semnificativă de greutate în perioada scurtă de studiu, cu o pierdere în greutate de 5% în brațul WLI și 2,2% în brațul de control. Pragurile au fost atinse între diferențele de greutate ale umărului și IMC în timpul perioadei de studiu. Masa slabă și grasă a scăzut în ambele grupuri fără diferențe între umeri. S-a observat o corelație semnificativă între rata pierderii în greutate și pierderea masei slabe, p = 0,632 (P = 0,601).

Tabel în dimensiune completă

Deși aportul caloric inițial a fost mai mic decât era de așteptat, probabil din cauza stresului crescut la diagnosticul recent, a raportării insuficiente sau a aportului crescut de alimente care au avut loc în cadrul studiului de pierdere în greutate, aportul caloric a fost semnificativ crescut în timpul studiului brațului WLI. cu comenzi. O reducere semnificativă a aportului a fost, de asemenea, observată la toate grupurile majore de macronutrienți; Cu toate acestea, proporțiile relative de carbohidrați, proteine ​​și grăsimi au rămas stabile și nu au diferit între brațe. Scăderi ușoare ale calității alimentelor în timp au fost observate la ambele grupuri - efect atribuit diversității dietetice reduse însoțit de o reducere a aportului total.

Ambele brațe au prezentat, de asemenea, o ușoară creștere în minutele săptămânale de PA moderată până la intensă, deși nu au fost observate diferențe între brațe și efectul net asupra orelor săptămânale echivalente metabolice de PA a fost neglijabil. PA-urile măsurate obiectiv au arătat scăderi ușoare în ambele grupuri. Cu toate acestea, nu s-au găsit diferențe între brațe în niciuna dintre aceste măsuri și nici în ceea ce privește adecvarea.

De-a lungul timpului, s-au produs puține schimbări în majoritatea sub-notelor fizice sau emoționale sau a scorurilor agregate. Cu toate acestea, comparativ cu controalele, grupul WLI a arătat o îmbunătățire semnificativă a vitalității și frecvenței erecției.

S-au observat diferențe semnificative între brațe în testosteronul total și SHBG, ambii biomarkeri prezentând o creștere puternică a brațului WLI comparativ cu martorii (Tabelul 3). Aceste creșteri concomitente ale hormonului și proteinei sale de legare au echilibrat efectul net asupra indicelui de androgen liber, care a rămas stabil. A existat, de asemenea, o reducere semnificativă a leptinei în brațul WLI comparativ cu martorii. Pentru alți biomarkeri circulanți, nu au fost observate alte diferențe între brațe. De asemenea, nu au existat diferențe semnificative între brațe în expresia genei corespunzătoare în stratul de tampon.

Tabel în dimensiune completă

Țesut suficient a fost obținut la 68% din biopsii și 100% din specimenele chirurgicale. Tabelul 4 înregistrează rezultatele imunohistochimice atât în ​​țesutul tumoral, cât și în cel benign, precum și în probele de biopsie și chirurgie. În comparație cu martorii, brațul WLI a prezentat o rată semnificativ mai mare de proliferare Ki67 în momentul intervenției chirurgicale. Schimbarea tumorii Ki67 de la biopsie la intervenție chirurgicală la participanții individuali este prezentată în Figura 2 de brațul studiului, cu datele prezentate în Tabelul suplimentar 1. Nu au fost observate alte diferențe între brațe la alți markeri tumorali în țesutul benign sau malign. Nu s-au găsit corelații semnificative între nivelurile circulante de testosteron, SHBG sau leptină și rata proliferării tumorale.

Tabel în dimensiune completă

Tumora Ki67 pentru martori (A) și grupul de pierdere în greutate (B) la biopsie și intervenție chirurgicală (P = 0,01298 verifică valoarea inițială după operație; P = 0,0128 valoarea inițială pentru valoarea inițială).

Imagine la dimensiune completă

Harta de căldură a primelor 20 de gene asociate cu semnalizarea tumorii și răspunsul imun în probele de tumori chirurgicale de la pacienții cu cancer de prostată cărora li s-a atribuit controlul (partea stângă) versus pierderea în greutate (partea dreaptă) înainte de prostatectomie. Umbrirea verde indică gene reglate în jos, iar umbrirea roșie indică gene reglate în sus, intensitatea umbririi indicând dimensiunea abaterii de la standardul cunoscut (negru).

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Descoperirile noastre în țesutul malign sunt mai conforme cu constatările lui Kristal și colab. (2005), care a constatat o creștere a Ki67 la o monitorizare de 18 luni a brațului de pierdere în greutate în ECA a 87 de pacienți esofagieni Barrett, comparativ cu un număr redus de controale. Descoperirile noastre sunt, de asemenea, paralele cu cele ale unui studiu predurgical recent cu metformin la 200 de pacienți cu cancer de sân de Bonanni și colab. (2012) care au observat o creștere deloc neglijabilă a Ki67 în brațul cu metformină, cu o ușoară scădere a greutății.

Cu toate acestea, datele privind expresia genei tumorale susțin unele dintre așteptările noastre. De exemplu, am găsit reglarea descendentă a tumorii MAF la bărbații WLI; confirmând constatările lui Sharad și colab. (2011), care au raportat o creștere a reglării MAF la tumorile bărbaților cu IMC ridicat sau scăzut. În mod similar, ne-am așteptat și am găsit o reglare descendentă a EFNA5, o genă asociată cu secreția de insulină; cu toate acestea, nu am văzut nicio diferență în nivelul insulinei circulante între umeri, probabil din cauza tratamentului farmacologic a aproximativ un sfert din eșantionul nostru care a raportat un diagnostic de diabet.

Deoarece obezitatea este asociată cu o stare imunitară redusă (Valdes-Ramos și Benitez-Arciniega, 2007), am emis ipoteza unei reglementări crescute a genelor asociate cu răspunsul imun la bărbații care au slăbit. Datele noastre susțin această ipoteză deoarece MRC1, HLA-PB1 și CD86 sunt toți indicatori de maturare a celulelor dendritice, care sunt celulele care sunt cele mai capabile să stimuleze imunitatea celulelor T (Karthaus și colab., 2012). Aceste date oferă, de asemenea, o explicație alternativă pentru creșterea Ki67 detectată în tumorile din grupul WLI: creșterea activării imune intra-tumorale după pierderea în greutate ar putea contribui la proliferarea celulară detectată prin colorarea Ki67. Această ipoteză este, de asemenea, în concordanță cu dovezile că pierderea în greutate eliberează acizi grași liberi din depozitele de grăsimi și poate provoca inflamații (Calder, 2015), în timp ce afluxul de acizi grași liberi este în general tranzitoriu și organismul le folosește rapid pentru combustibil, în cazul pierderea în greutate mai rapidă și o mică creștere a PA pentru „arderea” reziduurilor, poate exista un potențial mai mare de inflamație.

De asemenea, am emis ipoteza unei creșteri a reglării reparării ADN-ului și, într-adevăr, a unei expresii genetice crescute a POLB și MDC1 în brațul WLI (Wang și colab., 2015). Un coactivator AR funcțional, MDC1, afectează activitatea cis-reglatoare a genelor țintă AR prin acetilarea histonei H3 și s-a demonstrat că crește creșterea și migrația celulelor CWR22Rv1 și LNCaP (Wang și colab., 2015). de reglare favorabilă a imunității și insulinei, precum și repararea ADN-ului.

În contrast, rezultatele noastre au arătat, de asemenea, reglarea genelor asociate cu transcripție crescută, proliferare, migrație și invazie, cum ar fi STAT5B, ATF1, TFEB, PHF6, ACVR1B, MED12, GSK3B și LAMC2, cu o creștere de la 14% (STAT5B)) până la 207% (LAMC2). GSK3B, MED12 și LAMC2 au fost propuse ca ținte terapeutice datorită asocierii lor cu calea de semnalizare Wnt/B-catenină, efectele lor asupra AR, PI3K și AKT și contribuția lor la cancerul de prostată mai agresiv (Edwards și colab., 2003; Salas și colab. al., 2004; Barbieri și colab., 2012). Prin urmare, reglarea lor crescută cu pierderea în greutate este îngrijorătoare, dar poate explica creșterea Ki67 observată în brațele WLI vs. O altă genă de interes reglată în sus este ACVR1B datorită asocierii sale cu androgeni, imunosupresie și carcinogeneză (Nomura și colab., 2013).

Reglementarea CTSL a fost, de asemenea, crescută la bărbații repartizați la WLI. Această genă este asociată cu catabolismul proteinelor și poate fi cauzată de pierderea de masă slabă însoțită de pierderea în greutate (Parr și colab., 2013). La fel ca majoritatea experimentelor de scădere în greutate, am găsit, de asemenea, o corelație solidă între rata de scădere în greutate și scăderea în greutate slabă, deși este interesant de văzut că scăderea în greutate provoacă profiluri de expresie a genei catabolice în tumorile de prostată, așa cum s-a observat în inimă sau în mușchiul scheletic. Reglarea ascendentă a CTSL este îngrijorătoare datorită asocierii sale cu formarea crescută a osteoclastelor, resorbția osoasă, pierderea osoasă și potențialul metastatic (Sudhan și colab., 2016). Având în vedere că intervenția a fost eficientă în reducerea aportului de calorii, dar nu și în creșterea eficientă a PA, se crede că poate pierderea de masă slabă ar putea fi atenuată și o scădere a reglementării CTSL ar putea fi redusă dacă am putea activa bărbații în WLI. braț și includ atât PA aerobă, cât și PA rezistivă.

În ceea ce privește mediul gazdă, este clar că WLI a crescut semnificativ atât testosteronul total, cât și proteina sa de legare (SHBG), confirmând rezultatele studiilor anterioare (Allan și McLachlan, 2010). În ciuda modificărilor semnificative în biomarkerii circulanți, niciuna dintre aceste diferențe nu se corelează cu tumora Ki67. Cu toate acestea, diferențele în frecvența de erecție între umeri ar putea fi rezultatul schimbărilor de androgeni. Pe lângă diferențele de hormoni sexuali, noi, ca alții (Rosenbaum și Leibel, 2014), am observat o reducere semnificativă a leptinei circulante în brațele de control ale WLI vs.

Important, bărbații WLI au prezentat o îmbunătățire semnificativă a vitalității în comparație cu controalele. Diferențe similare între brațe au fost observate în studiul RENEW descris anterior (Morey et al, 2009). Deși pot exista și alte diferențe în domeniul calității vieții, variabilitatea mare a răspunsului asociată cu dimensiunea redusă a eșantionului a împiedicat probabil capacitatea noastră de a detecta diferențe. În plus, deși intervenția a avut succes în promovarea restricției calorice, nu a dus la o creștere semnificativă a PA, care poate avea o calitate a vieții mai mare (Buffart et al, 2017).

concluzie

Acest studiu, la fel ca majoritatea studiilor de fezabilitate, ridică mai multe întrebări decât răspunsuri, mai ales având în vedere efectul neașteptat asupra proliferării tumorilor. Deși rezultatele trebuie interpretate cu prudență, ele necesită studii mai ample pentru a reproduce concluziile și a răspunde la întrebări. Mai exact, când în ciclul de tratament ar trebui căutată pierderea în greutate și cum se optimizează doza și conținutul? Ce duce la creșterea colorării Ki67, este asociat cu o creștere dăunătoare a proliferării celulelor tumorale sau o creștere favorabilă a activării imune locale? Unele dintre aceste preocupări sunt abordate într-un raport al Societății Americane de Oncologie Clinică, care solicită cercetări suplimentare asupra obezității și cancerului (Ligibel et al, 2015).

Cu excepția cazului în care se cunosc mai multe, concluziile acestui studiu necesită prudență și sprijin din observațiile lui Caan și colab. (2012) și Lennon și colab. (2016), care descriu „incidența paradoxală a obezității în cancer”. Ambele indică posibilele pericole ale pierderii în greutate. Caan și colab. (2012) recomandă supraviețuitorilor cancerului să prevină creșterea în greutate, mai degrabă decât pierderea, cu excepția cazului în care se știe mai multe, și solicită strategii personalizate de gestionare a greutății bazate pe greutate. Datorită prevalenței ridicate a diabetului și a bolilor cardiovasculare în eșantionul nostru, potențialul de scădere în greutate pentru a atenua aceste riscuri competitive este mare și cel mai probabil depășește riscul controlului cancerului. În mod clar, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma sau infirma impactul pierderii în greutate, în special a pierderii rapide în greutate, asupra biologiei cancerului de prostată.