A doua jumătate a secolului XX a fost caracterizată, printre altele, de ascensiunea rapidă a unui nou domeniu în medicină - genetica medicală. De la repere în cercetarea de bază în ADN, ARN, transcripție, traducere și cromozomi, aplicația clinică a acestor descoperiri s-a modificat treptat, iar genetica medicală a început să fie folosită în majoritatea disciplinelor clinice. Ginecologia este una dintre specializările de bază care au beneficiat cel mai mult de dezvoltarea geneticii medicale. În acest articol, ne concentrăm asupra principalelor domenii de probleme în care genetica poate ajuta pacienții ginecologici.
Avorturi spontane repetate
Conform statisticilor, aproximativ 15% din sarcinile diagnosticate se termină cu avort spontan. Cele mai multe avorturi (aproximativ 80%) au loc în primul trimestru. Cauzele avorturilor spontane pot fi diferite. Următoarele cazuri se referă la genetică medicală:
Sterilitate
O altă indicație ginecologică obișnuită pentru testarea genetică este sterilitatea. Ca și în cazul avorturilor spontane recurente, doar o fracțiune din cazuri implică genetică medicală. Testul standard din această indicație este examinarea cariotipurilor ambilor parteneri din sângele periferic. Indicarea examinărilor ulterioare depinde de situația specifică a partenerilor. Examenul spermiogramei și examenul andrologic sunt de o mare importanță. Tulburările severe ale spermiogramei (azoospermia, oligospermia gravis) au fost asociate cu sindromul Klinefelter (47, XXY) și microdelecțiile cromozomului Y în regiunile AZFa, AZFb și AZFc. Mutațiile genei CFTR sunt, de asemenea, un diagnostic comun în azoospermie, în special în legătură cu diagnosticul clinic al CBAVD (absența bilaterală congenitală a canalelor deferente). Cauzele genetice rare includ sindromul Kallmann și rezistența parțială la androgeni. În cadrul bolilor genetice, există o serie de sindroame și diagnostice în care sterilitatea - sau infertilitatea - este doar o parte a tabloului clinic și manifestările dominante se referă la alte sisteme, cum ar fi sindromul Prader-Willi, Bardet-Biedle, distrofia miotonică, boala Kennedy si altii.
Boala celiaca
Este o boală autoimună cauzată de intoleranța la gluten din alimente. Principalele simptome sunt probleme gastro-intestinale (diaree, scădere în greutate, balonare, flatulență crescută, constipație), dar unii pacienți prezintă și simptome care nu au legătură cu digestia - anemie, slăbiciune, oboseală, tulburări menstruale, infertilitate. Sistemul HLA joacă un rol semnificativ în patogeneza bolii celiace; pacienții sunt practic complet purtători ai variantelor HLA-DQ2 și HLA-DQ8. Aceste variante pot fi diagnosticate prin teste genetice moleculare vizate.
Screening prenatal multimarker al VVCH fetal
Scopul screeningului prenatal este de a se concentra pe găsirea sarcinilor cu risc crescut de afectare a fătului. În rețeaua noastră de laboratoare medicale Alpha, evaluăm screeningul prenatal cu programul ALPHA de 10 ani, în timp ce în laboratoarele noastre evaluăm aproximativ 10.000 de screening prenatale pe an. Conform orientărilor profesionale ale Ministerului Sănătății al Republicii Slovace privind screening-ul prenatal multimarker VVCH nr. 14631-3/2006 din noiembrie 2006 își propune să standardizeze și să îmbunătățească performanța screeningului prenatal VVCH folosind markeri biochimici ai sarcinii. Conform acestui ghid tehnic, screening-ul prenatal multimarker pentru VVCH trebuie efectuat după cum urmează:
- în primul trimestru determinarea nivelului PAPP-A și, dacă este posibil, determinarea beta-hCG liber în săptămâna de sarcină (tt) 10 + 1 - 1 3+ 6 (optim în tt 11 + 1 până la 12 + 0); ultrasunetele ar trebui utilizate pentru a examina clearance-ul suturii (NT), iar pentru efectuarea corectă a examenului USG de NT este necesar să se efectueze de către un medic specializat în ginecologie și obstetrică și cu un certificat separat în sonografie pentru examenul NT,
- în II. trimestre trebuie examinați cel puțin 2 parametri ai AFP și hCG total la tt 14 + 0 - 15 + 6.
Programe de screening
Test combinat (I. trimestru)
Testul determină riscurile trisomiilor 13, 18, 21 pe baza unei combinații de vârstă, NT, PAPP-A și beta-hCG liber în primul trimestru - cu 90% detectarea trisomiei 21, FPR (fals pozitivitate) este mai mică de în 5% din cazuri. Captarea sporită poate fi realizată prin adăugarea de markeri USG suplimentari, fie ca sumă forfetară pentru toate femeile însărcinate, fie ca parte a screening-ului de prim-trimestru pentru un grup selectat în funcție de calculul riscului printr-un test combinat.
Test dublu (II. Trimestrul)
Acest test determină riscurile trisomiilor 18, 21 pe baza vârstei și a AFP și a măsurătorilor gratuite de hCG. Captarea trisomiei 21 la 5% FPR este de 55-60%; când se schimbă hCG total în beta-hCG gratuit crește cu 5%.
Test triplu (II. Trimestrul)
Acest test determină riscurile trisomiilor 18, 21 pe baza vârstei și a valorilor măsurate ale AFP, hCG total și uE3. Detectarea trisomiei 21 la 5% FPR este de 60-65%; atunci când utilizați beta-hCG gratuit, acesta va fi cu 5% mai mare.
Test cvadruplu (trimestrul II.)
În acest test, pe lângă vârstă, AFP, hCG total, uE3 și inhibină A sunt utilizate pentru a determina riscul de trisomii 18 și 21. În acest fel, trisomia 21 este detectată în 65-70% din cazuri cu un FPR de 5 %; atunci când utilizați beta-hCG gratuit, absorbția va fi cu 5% mai mare.
Test integrat (I. și II. Trimestrul)
Acesta este probabil cel mai precis test în ceea ce privește procentul de captură și FPR. Combinația parametrilor de vârstă, PAPP-A și NT în primul trimestru și AFP, hCG total și uE3 (sau inhibină A) în al doilea trimestru determină riscurile trisomiilor 13, 18 și 21. Detectarea trisomiei 21 în FPR 5% este raportat a fi de 94%.
Test de secvență (I. și II. Trimestrul)
Acest test este o combinație între un test combinat în primul trimestru și un screening biochimic în al doilea trimestru. Acest test realizează aceeași captură ca testul integrat, dar la un FPR semnificativ mai mare. Femeilor însărcinate cu rezultat pozitiv în primul trimestru li se va oferi posibilitatea unui diagnostic prenatal invaziv, femeilor însărcinate cu rezultat negativ li se va oferi un al doilea screening separat biochimic cu trei trimestre sau rezultatele ambelor trimestre vor fi integrate.
Test integrat seric (I. și II. Trimestrul)
Continuăm cu acest test în același mod ca și cu cel integrat, cu excepția markerilor USG. Este potrivit pentru zonele cu un deficit de sonografe certificate. Cu 5% FPR, 86% detectarea trisomiei 21.
Teste de urgență (primul trimestru sau ambele)
Aceste teste împart populația gravidă în risc ridicat, risc mediu și risc scăzut. După primul pas din primul trimestru, o populație mică, cu risc ridicat, este selectată și oferită pentru cariotipare fetală. Pentru o mare parte a femeilor însărcinate cu risc scăzut, screeningul este întrerupt ca prim pas. Femeile însărcinate cu risc moderat vor suferi un alt pas, fie markeri minori USG în primul trimestru, fie screening biochimic în al doilea trimestru, care va decide asupra riscului definitiv. Parametrii de captare și FPR depind de setarea pașilor individuali în testul de contingență.
ADN fetal în plasma maternă
Acest tip de screening se bazează pe o procedură complet diferită în comparație cu altele. Folosește ADN fetal gratuit care circulă în sângele unei femei însărcinate. De la aproximativ 10. g. t. poate determina riscul de trisomii 13, 18, 21 cu sensibilitate și specificitate ridicată (aproximativ 99%) utilizând proceduri de genetică moleculară foarte complicate. Această acuratețe face posibilă evitarea celor mai invazive proceduri de diagnostic prenatal. Datorită progresului rapid în acest domeniu, numărul diagnosticelor al căror risc este determinat neinvaziv și cu o precizie ridicată crește.
Note practice privind efectuarea screeningului prenatal
Eșantionarea pentru examinarea PAPP-A este optimă de făcut în perioada tt 10 + 0 - 11 + 3 (maxim până la tt 13 + 6), eșantionarea pentru examinarea AFP, hCG total, uE3 se efectuează în perioada de la tt 14 + 0 - 15 + 6 (maxim până la tt 22 + 6), NT se măsoară cel mai bine în perioada tt 11 + 0 - 13 + 6 (optim în jur de 12 tt, datele de pe NT în afara intervalului specificat sunt incorecte și nu pot fi utilizate pentru determina riscul VVCH). Riscul de NTD este un program ALPHA capabil să evalueze de la tt în conformitate cu USG 15 + 0 și riscul de DS, sindrom Edwards și SLOS de la tt 14 + 0.
Testul NT ar trebui să fie efectuat de un medic cu un certificat pentru măsurarea NT, eliberat de The Fetal Medicine Foundation (FMF) din Londra. Acesta este un certificat numit Certificat de competență scanarea de 11 - 13 săptămâni. O listă a medicilor care dețin un certificat NT poate fi găsită la https://courses.fetalmedicine.com/lists/web.
Acuratețea și corectitudinea măsurătorilor medicului dat care efectuează măsurarea NT este verificată anual de un audit internațional. În prezent - începând cu 14 iunie 2014 - avem 61 de medici cu certificat FMF în Slovacia, în urmă cu un an erau aproximativ 15 dintre ei (pentru comparație, există 520 astfel de medici în Republica Cehă). Până în prezent, 60.610 medici din 196 de țări au fost certificați, conduși de Statele Unite (9.292 medici), urmat de Anglia (6.053), India (3.990), Rusia (3.767), Italia (2.912), Canada (2.852), Brazilia (2.415), Germania (1.697), Spania (1.613), Polonia (1.434). Cehii se află pe locul 27 cu 520 de medici. Așa cum crește numărul medicilor cu certificare FMF în Slovacia, la fel crește și numărul de măsurători certificate NT la femeile gravide care pot fi incluse în screeningul prenatal. În ceea ce privește examinarea PAPP-A în primul trimestru, PAPP-A este prescris în prezent de aproximativ 50-55% din medici, în timp ce în urmă cu câțiva ani era de abia 10%. Este evident că nu numai din partea laboratoarelor, ci și din partea medicilor există un interes pentru rezultatul cel mai autoritar al screening-ului prenatal. Nu în ultimul rând, în ziua de azi pacienții sunt „numărați” și tot mai des solicită ei înșiși anumite examinări, dacă este posibil.
Vârsta unei femei însărcinate este un alt indiciu care afectează foarte mult riscul de vătămare a fătului identificat în screeningul prenatal. Trebuie avut în vedere faptul că un copil cu sindrom Down poate avea o femeie la orice vârstă și, odată cu creșterea vârstei mamei, această probabilitate crește (vezi Tabelul 1). Cu toate acestea, vârsta mamei singure nu este suficientă pentru a determina% riscul de sindrom Down, deoarece dacă riscul de afectare a fătului ar fi determinat numai pe baza vârstei mamei, am detecta doar aproximativ 30% din făturile cu DS, care este foarte puțin.
Alți factori care influențează calculul riscului VVCH includ:
Toți factorii și relațiile specifice enumerați sunt incluși în algoritmul de calcul al riscului de screening „adaptat pacientului” calculat de software-ul specializat ALPHA de la Logical Medical Systems Ltd.
Procedură adecvată pentru interpretarea rezultatelor screeningului prenatal
- Evaluați rezultatele MoM (multiplii medianei) pentru parametrii individuali (MoM ideal este de aproximativ 1) în mesajul Alpha - MoM este un multiplu al medianei (mediana este valoarea medie a unui parametru dat într-un tt dat). Valorile de referință pentru valorile absolute ale markerilor de screening AFP, hCG total, uE3 și PAPP-A date în foaia de rezultate LIS sunt doar cu caracter orientativ.
- La evaluarea rezultatului, luați în considerare nivelul procentual de captare a fătului deteriorat, falsa pozitivitate (de obicei în jur de 5%), valoarea „tăiată” (este diferită pentru diferite strategii de screening) și vârsta mamei.
- Concentrați-vă pe valorile extreme ale parametrilor individuali - sau pe întregul screening și căutați cauza (ecografie genetică, consultare genetică).
Următoarele valori sunt riscante (sunt menționate cele mai frecvente patologii):
- erori despicate: MoM - AFP> 2,5 pentru sarcina cu un singur făt, MoM - AFP> 3,5 pentru sarcină cu două fete, MoM - AFP> 1,7 pentru diabetici,
- Sindromul Down: ↑ MoM - hCG total, ↓ MoM - AFP, ↓ MoM - uE3, ↓ MoM - PAPP-A (PAPP-A este scăzut în DS în special în primul trimestru, în al doilea trimestru nivelul PAPP-A poate fi normal), ↑ NT de la un sonograf certificat, nivelul hCG total este crescut fiziologic în cazul sarcinii cu două fete,
- Sindromul Edwards (T18): ↓ MoM - AFP, hCG total, uE3, PAPP-A,
- ↓ MoM - uE3: DS, sindrom Edwards, SLOS, hipofuncție suprarenală, anencefalie, insuficiență placentară (estriolul liber reflectă foarte bine funcția unității fetoplacentare),
- ↑ MoM - PAPP-A: preeclampsie iminentă în II. trimestre; adecvat pentru a monitoriza pacientul mai atent.
Screening prenatal în Alpha medical
În lanțul medical Alpha, 3 laboratoare evaluează screening-urile prenatale:
- Laboratorul Central - VEST în Bratislava (responsabil mons. Tomáš Gajdošík),
- Laborator central - CENTRU în Ružomberok (responsabil RNDr. Gabriela Matysová),
- Laboratorul Central - EST în Stropkov în cooperare cu Laboratorul de Genetică Medicală din Humenné (responsabilă Zuzana Mažeríková, MD).
Toate cele trei laboratoare efectuează investigația unui test integrat, în care sunt integrate rezultatele I. și II. trimestrial și care pare a fi cel mai precis test în ceea ce privește procentul de captare și FPR. În Laboratorul Central - WEST, beta-hCG liber PAPP-A + este examinat în primul trimestru și în al doilea trimestru. Trimestrul AFP + hCG total. În Ružomberok și Stropkov, PAPP-A este investigat în primul trimestru și în al doilea trimestru. AFP trimestrial, hCG total și uE3.
Dacă este necesar un screening VVCH, medicii au o cerere specială de screening prenatal roz. Medicul va primi rezultatele screening-ului prenatal cu comentariile geneticianului clinic (tipărit din programul ALPHA + tipărit din LIS) de obicei în termen de trei - maxim în 5 - zile. Aceste rezultate nu sunt trimise prin e-mail.
În viitor, nu ne opunem extinderii gamei de examinări incluse în calculul riscului VVCH (de exemplu, inhibina A, posibil altele) - cunoștințele în acest domeniu cresc foarte repede și, prin urmare, vor depinde de valoarea informativă dintre acești parametri în timpul curent. De asemenea, nu se poate exclude faptul că practica screeningului prenatal în înțelegerea de astăzi va fi abandonată în timp și înlocuită cu alte metode mai precise și mai informative. Depinde, de asemenea, în mare măsură de beneficiile pe care aceste noi metode le vor aduce pacienților și viitorilor lor descendenți, dar acestea sunt în conflict cu cerințele economice care nu pot fi neglijate.
Următoarele prețuri sunt valabile pentru pacienții care necesită examinarea screening-ului prenatal într-un regim de auto-plată, fie din cauza asigurării invalide de sănătate din Republica Slovacă, fie din cauza faptului că medicul nu are un contract cu o companie de asigurări de sănătate, următoarele prețuri sunt valabile:
Diagnosticul genetic prenatal
În cazul diagnosticului genetic prenatal (PGD), este o examinare directă a materialului fetal utilizând teste genetice de laborator. O probă fetală este obținută prin eșantionarea villusului corionic (CVS), amniocenteză sau cordocenteză. Tipul de examinare depinde de indicația colectării - chiar și astăzi, cele mai multe examinări sunt examen citogenetic, i. j. examinarea cariotipului standard. Acest lucru se datorează faptului că cele mai multe indicații ale diagnosticului invaziv sunt un risc crescut de trisomie 21 sau, în general, un risc crescut de aberații cromozomiale. Pe lângă cultivarea și evaluarea convențională, sunt folosite și metode accelerate fără cultivare, concentrându-se cel mai adesea pe aneuploidii ale cromozomilor 13, 18, 21, X, Y. Acestea sunt metode QF-PCR sau FISH. O noutate în diagnosticarea prenatală este metoda CGH matrice, care face posibilă detectarea delețiilor și a duplicărilor de secțiuni mai mici de cromozomi la făt - este indicată în principal în descoperirile USG patologice ale fătului. În cazul riscului unei boli monogene specifice în familie, este posibil să se efectueze o examinare genetică moleculară țintită a fătului. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, acest lucru necesită cunoașterea mutației în familie pentru o anumită boală.
Concluzie
Screeningul prenatal pentru malformațiile congenitale este în prezent o valoare adăugată în îngrijirea pacienților însărcinați, deoarece aneuploidia și fisura palatului nu sunt doar o cauză majoră a deceselor perinatale, ci și o cauză comună a dizabilității psihomotorii și fizice. Scopul principal al diagnosticului prenatal este de a obține informații maxime despre dezvoltarea fetală și posibile patologii, în timp ce este extrem de important să alegeți o strategie adecvată de screening, astfel încât rezultatul screening-ului să fie profesional autoritar și să fie benefic pentru un anumit pacient.