REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Cyramza 10 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține ramucirumab 10 mg.
Fiecare flacon de 10 ml conține 100 mg de ramucirumab. Fiecare flacon de 50 ml conține 500 mg de ramucirumab.
Ramucirumab este un anticorp monoclonal uman clasa IgG1 produs în celule de șoarece (NS0) prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon de 10 ml conține aproximativ 17 mg sodiu. Fiecare flacon de 50 ml conține aproximativ 85 mg sodiu. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat de perfuzie (concentrat steril).
Concentratul este o soluție limpede până la ușor opalescentă și incoloră până la gălbuie, cu un pH de 6,0.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Cyramza în asociere cu paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer gastric avansat sau adenocarcinom gastroesofagian asociat cu progresia bolii, după chimioterapia anterioară pe bază de platină și fluoropirimidină (vezi pct. 5.1).
Monoterapia cu Cyramza este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer gastric avansat sau adenocarcinom gastroesofagian asociat cu progresia bolii, după chimioterapia anterioară pe bază de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociere cu paclitaxel nu este adecvat (vezi pct. 5.1).
Cyramza, în asociere cu FOLFIRI (irinotecan, acid folinic și 5-fluorouracil), este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer colorectal metastatic (mCRC) cu progresie a bolii în timpul sau după tratamentul cu bevacizumab, oxaliplatină și fluoropirimidină.
Cyramza în asociere cu docetaxel este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat local sau metastatic, cu progresie a bolii după chimioterapie pe bază de platină.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Ramucirumab trebuie inițiat de oncologi și supravegheat de pacient.
Cancer gastric și adenocarcinom de joncțiune gastroesofagiană (GEJ)
Cyramza în combinație cu paclitaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale ciclului de 28 de zile, înainte de perfuzia cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2 și se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie de paclitaxel, pacientul ar trebui să aibă o hemoleucogramă completă și un test biochimic de sânge pentru a evalua funcția ficatului. Criteriile care trebuie urmate înainte de fiecare perfuzie de paclitaxel sunt enumerate în Tabelul 1. 1.
Tabelul nr. 1: Criterii care trebuie respectate înainte de fiecare administrare de paclitaxel
Criterii
1 zi: ≥1,5 x 109/l
Zilele 8 și 15: ≥1,0 x 109/l
1 zi: ≥100 x 109/l
Zilele 8 și 15: ≥75 x 109/l
3 g/24 ore sau în caz de sindrom nefrotic, tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt definitiv.
Tabelul nr. 3: reducerea dozei de ramucirumab în proteinurie
doza inițială de ramucirumab
prima reducere a dozei
a doua reducere a dozei
Operație electivă sau afectarea vindecării rănilor
Tratamentul cu Ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală electivă. Tratamentul cu Ramucirumab trebuie întrerupt temporar în caz de complicații de vindecare a rănilor până când rana s-a vindecat complet (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu Ramucirumab trebuie întrerupt definitiv în caz de: evenimente tromboembolice vasculare severe (vezi pct. 4.4). perforații gastrointestinale (vezi pct. 4.4).
sângerări majore: sângerări NCI CTCAE de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4). formarea spontană a fistulei (vezi pct. 4.4).
Ajustarea dozei de paclitaxel
Reducerea dozei de paclitaxel se poate baza pe gradul de toxicitate care apare la pacient. În caz de toxicitate hematologică NCI CTCAE de gradul 4 sau toxicitate nehematologică de gradul 3 asociată cu paclitaxel, se recomandă reducerea dozei de paclitaxel cu 10 mg/m2 pentru toate ciclurile ulterioare. Se recomandă o a doua reducere de 10 mg/m2 dacă această toxicitate persistă sau reapare.
Reglarea dozei FOLFIRI
Reducerea dozei componentelor individuale ale FOLFIRI se poate face pentru toxicitate specifică. Ajustarea dozei pentru fiecare componentă a FOLFIRI trebuie făcută separat și este prezentată în Tabelul nr. 4. Tabelul nr. 5 detaliază amânarea sau reducerea dozei componentelor FOLFIRI în următorul ciclu pe baza celui mai înalt grad de reacții adverse specifice.
Tabelul nr. 4: Reducerea dozei de FOLFIRI
Componenta FOLFIRI a
Nivelul dozei
Doza inițială
-1
-2
-3
timp de 46-48 de ore
timp de 46-48 de ore
timp de 46-48 de ore
timp de 46-48 de ore
și 5-FU = 5-fluorouracil.
Tabelul nr. 5: Reglarea dozei componentelor FOLFIRI ca o consecință a AE specifice (reacție adversă)
NÚ
Diplomă NCI CTCAE
Ajustarea dozei în ziua 1 a ciclului post-urgență
Dacă diareea se îmbunătățește până la gradul ≤1, reduceți 5-FU cu 1 nivel de doză. În caz de diaree de gradul 2, reduceți 5-FU A irinotecan cu 1 nivel de doză.
Dacă diareea se îmbunătățește până la gradul ≤1, reduceți 5-FU A irinotecan cu 1 nivel de doză.
Dacă diareea se îmbunătățește până la gradul ≤1, reduceți 5-FU A irinotecan cu 2 niveluri de doză.
Dacă diareea de gradul 4 nu se îmbunătățește până la gradul -1, nu administrați 5-FU și irinotecan timp de până la 28 de zile până la îmbunătățirea nivelului -1.
Neutropenie sau trombocitopenie
Criterii hematologice din tabelul nr. 2 sunt îndeplinite
Criterii hematologice din tabelul nr. 2 Ei nu sunt împlinit
Fără ajustarea dozei.
5-FU A reduceți irinotecanul cu 1 nivel de doză.
Reduceți 5-FU și irinotecanul cu 1 nivel de doză.
Amânați administrarea de 5-FU și irinotecan până la 28 * zile până la îmbunătățirea la gradul ≤1, apoi reduceți doza de 5-FU A irinotecan cu 1 nivel.
Reduceți 5-FU și irinotecan cu 2 niveluri de doză.
Amânați administrarea de 5-FU și irinotecan până la 28 * zile până la îmbunătățirea la gradul ≤1, apoi reduceți doza de 5-FU A irinotecan cu 2 niveluri.
Dacă stomatita/mucozita se îmbunătățește până la gradul ≤1, reduceți 5-FU cu 1 nivel de doză.
Pentru stomatita recurentă de gradul 2, reduceți 5-FU cu 2 niveluri de doză.
Dacă stomatita/mucozita se îmbunătățește până la gradul ≤1, reduceți 5-FU cu 1 nivel de doză.
Dacă stomatita/mucozita de gradul 3 nu se îmbunătățește până la gradul ≤1, întârziați administrarea de 5-FU până la 28 * zile până la îmbunătățirea la gradul ≤1, apoi reduceți doza de 5-FU cu 2 niveluri de doză.
Nu administrați 5-FU până la 28 * zile până la îmbunătățirea la gradul ≤1, apoi reduceți doza de 5-FU cu 2 niveluri de doză.
Criterii hematologice din tabelul nr. 2 sunt îndeplinite și febra a scăzut
Criterii hematologice din tabelul nr. 2 nu sunt îndeplinite și febra s-a potolit
Reduceți 5-FU și irinotecan cu 2 niveluri de doză.
Amânați administrarea de 5-FU și irinotecan timp de până la 28 * zile până la îmbunătățirea la gradul ≤1, apoi reduceți doza de 5-FU și irinotecan cu 2 niveluri de doză. Luați în considerare utilizarea factorului de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) înainte de următorul ciclu.
* Perioada de 28 de zile începe în prima zi a ciclului după urgență.
Ajustarea dozei de docetaxel
Reducerea dozei de docetaxel se poate baza pe gradul de toxicitate care apare la pacient. Pacienții care au prezentat fie neutropenie febrilă, 2,5 ml neutrofile sau sânge roșu aprins) în timpul tratamentului cu docetaxel, precum și pacienții cu dovezi ale cavitației tumorale inițiale, indiferent de histologie, sau cei cu orice dovadă de invazie tumorală sau încapsulare a vaselor mari au fost excluși din studiile clinice (vezi pct. 4.3). Pacienții cu NSCLC care au primit orice terapie anticoagulantă și/sau care au luat în mod cronic antiinflamatoare nesteroidiene sau agenți antiplachetari au fost excluși din studiul clinic REVEL. Au fost permise doze de aspirină de până la 325 mg/zi (vezi pct. 5.1).
Reacții legate de perfuzie
Reacții legate de perfuzie au fost raportate în studiile clinice cu ramucirumab. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul sau după prima sau a doua perfuzie. Pacienții trebuie monitorizați pentru hipersensibilitate în timpul perfuziei. Simptomele includ rigiditate/frisoane, dureri de spate/crampe, dureri în piept și/sau rigiditate, frisoane, bufeuri, dificultăți de respirație, respirație șuierătoare, hipoxie și parestezie. În cazurile severe, simptomele includ bronhospasm, tahicardie supraventriculară și hipotensiune arterială. Ramucirumab trebuie întrerupt imediat și permanent la pacienții cu IRR de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.2).
O incidență crescută a hipertensiunii arteriale severe a fost raportată la pacienții cărora li sa administrat ramucirumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. În majoritatea cazurilor, hipertensiunea a fost tratată cu terapie antihipertensivă standard. Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată au fost excluși din studii: tratamentul cu ramucirumab nu trebuie inițiat la acești pacienți până și cu excepția cazului în care hipertensiunea arterială preexistentă este controlată. Tensiunea arterială trebuie monitorizată la pacienții tratați cu ramucirumab.
În caz de hipertensiune arterială severă, ramucirumab trebuie întrerupt temporar până la control. Dacă hipertensiunea medicală severă nu poate fi controlată cu terapie antihipertensivă, ramucirumab trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.2).
Tulburări de vindecare a rănilor
Efectul ramucirumab nu a fost evaluat la pacienții cu răni severe sau slab vindecătoare. Într-un studiu efectuat pe animale, ramucirumab nu a interferat cu vindecarea rănilor. Cu toate acestea, deoarece ramucirumab este un tratament antiangiogen și poate avea efecte adverse asupra vindecării rănilor, tratamentul cu ramucirumab nu trebuie administrat cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală programată. Decizia de a reporni ramucirumab după operație trebuie să se bazeze pe o evaluare clinică a vindecării corespunzătoare a rănilor.
Dacă un pacient dezvoltă complicații de vindecare a rănilor în timpul tratamentului, ramucirumab trebuie întrerupt până când rana se vindecă complet (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
Ramucirumab trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu ciroză hepatică severă (scor Child-Pugh B sau C), ciroză cu encefalopatie hepatică, ciroză clinică severă datorată cirozei sau sindromului hepatorenal. Ramucirumab trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă se consideră că beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul potențial de insuficiență hepatică progresivă.
Dacă pacienții primesc Cyramza, aceștia pot prezenta un risc crescut de a dezvolta fistulă. Ramucirumab trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă o fistulă (vezi pct. 4.2).
O incidență crescută a proteinuriei a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab comparativ cu placebo. Pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea sau agravarea proteinuriei în timpul tratamentului cu ramucirumab. Dacă proteina este în urină pe banda de diagnostic ≥2 +, ar trebui efectuată o colectare de urină de 24 de ore. Dacă nivelurile de proteine urinare sunt ≥2 g/24 ore, tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar. Dacă nivelul proteinelor urinare revine la 3 g/24 ore. sau în caz de sindrom nefrotic, tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt definitiv.
O incidență crescută a stomatitei a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat ramucirumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo cu chimioterapie. Dacă apare stomatita, tratamentul simptomatic trebuie început imediat.
Insuficiență renală
Nu sunt disponibile date de siguranță pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml/min) tratați cu ramucirumab (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Dieta redusă de sodiu
Fiecare flacon de 10 ml conține aproximativ 17 mg sodiu și fiecare flacon de 50 ml conține aproximativ 85 mg sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare de pacienții care urmează o dietă controlată cu sodiu.
Pacienți vârstnici cu NSCLC
La pacienții care iau ramucirumab cu docetaxel pentru tratamentul NSCLC cu progresia bolii după chimioterapia pe bază de platină, s-a observat un efect scăzut odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 5.1). 4.2 și 5.1).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au observat interacțiuni medicamentoase între ramucirumab și paclitaxel. Farmacocinetica paclitaxelului nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu ramucirumab și nici farmacocinetica paclitaxelului nu a fost afectată de administrarea concomitentă cu paclitaxel.
Farmacocinetica irinotecanului și a metabolitului său activ SN-38 nu a fost afectată atunci când a fost administrat concomitent cu ramucirumab. Farmacocinetica docetaxelului, administrată concomitent cu ramucirumab, nu a fost afectată.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția feminină
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Cyramza și să le informeze cu privire la posibilele riscuri pentru sarcină și făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timp ce iau ramucirumab și timp de trei luni după ultima doză de ramucirumab.
Nu există date privind utilizarea ramucirumab la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Deoarece angiogeneza este importantă pentru menținerea sarcinii și dezvoltarea fătului, inhibarea angiogenezei după administrarea ramucirumab poate duce la efecte adverse atât asupra sarcinii, cât și asupra fătului. Cyramza trebuie administrat numai dacă beneficiul potențial pentru mamă este justificat împotriva riscului potențial în timpul sarcinii. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ramucirumab, aceasta trebuie să fie informată cu privire la posibilele riscuri ale menținerii sarcinii și la riscul pentru făt. Cyramza nu este recomandat în timpul sarcinii sau pentru utilizare la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contracepție.
Nu se știe dacă ramucirumab este excretat în laptele uman. Se așteaptă ca excreția în lapte și absorbția orală să fie reduse. Deoarece nu pot fi excluse riscurile pentru nou-născuți/sugari, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Cyramza și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.
Nu sunt disponibile informații despre efectul ramucirumab asupra fertilității umane. Conform studiilor la animale, fertilitatea feminină poate fi compromisă în timpul tratamentului cu ramucirumab (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Cyramza nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Dacă pacienții prezintă simptome care le afectează capacitatea de concentrare și reacție, se recomandă să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până când aceste efecte nu vor fi rezolvate.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai grave reacții adverse asociate tratamentului cu ramucirumab (singur sau în asociere cu chimioterapie citotoxică) au fost: perforație gastro-intestinală (vezi pct. 4.4) sângerări gastro-intestinale severe (vezi pct. 4.4) evenimente tromboembolice vasculare (vezi pct. 4.4)
Cele mai frecvente reacții adverse observate la pacienții tratați cu ramucirumab sunt: neutropenie, oboseală/astenie, leucopenie, epistaxis, diaree și stomatită.
Rezumat tabelar al reacțiilor adverse
Reacțiile adverse la medicamente (ADR) care au fost raportate la pacienții cu cancer gastric avansat, mCRC sau NSCLC sunt enumerate mai jos în funcție de clasa de organe MedDRA, frecvență și severitate. Următorii termeni conveniți au fost folosiți pentru a clasifica frecvența: foarte frecvente (≥1/10) frecvente (≥1/100 la 1 la pacienții cu progresie a bolii de la începutul tratamentului de primă linie cu bevacizumab ULN) sau tulburări moderate (bilirubină totală > 1,5 - 3,0 ULN și orice AST) similar cu expunerea la pacienții cu funcție hepatică normală (bilirubină totală și AST-ULN). Ramucirumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală> 3,0 LSN și orice AST). .
Alte populații speciale
Potrivit PopPK, s-a constatat că următorii factori nu afectează disponibilitatea ramucirumab: vârsta, sexul, rasa, greutatea corporală, nivelul de albumină.
Relația dintre expunere și răspuns
Analiza relației expunere-răspuns în studiile pivot a arătat că eficacitatea s-a corelat cu expunerea la ramucirumab. Eficacitatea evaluată prin OS și PFS mai mari a fost asociată cu expunerea crescută la ramucirumab administrat la 8 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și la 10 mg/kg ramucirumab la fiecare 3 săptămâni.
În studiul RAINBOW, incidența a fost ≥3. gradul de hipertensiune, neutropenia și leucopenia a crescut odată cu expunerea mai mare la ramucirumab.
În studiul RAISE, incidența a fost ≥3. gradul de neutropenie febrilă a crescut odată cu expunerea mai mare la ramucirumab.
În studiul REVEL, incidența a fost ≥3. gradul de neutropenie febrilă și hipertensiune arterială a crescut odată cu expunerea mai mare la ramucirumab.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu s-au efectuat studii pe animale pentru a testa ramucirumab pentru o posibilă carcinogenitate sau genotoxicitate.
Organele țintă identificate în studii de toxicitate cu doze repetate la maimuțele cynomolgus au fost rinichiul (glomerulonefrita), osul (îngroșarea și osificarea endocondrală anormală a plăcii de creștere epifizară) și organele reproductive feminine (scăderea în greutate a ovarelor și a uterului). La unele organe s-a observat inflamație minimă și/sau infiltrare de celule mononucleare.
Nu s-au efectuat studii de toxicitate asupra funcției de reproducere cu ramucirumab, dar modelele animale combină angiogeneza, receptorul VEGF și VEGF 2 cu aspectele critice ale reproducerii feminine, dezvoltării embrio-fetale și postnatale. Pe baza mecanismului de acțiune al ramucirumab, ramucirumab poate bloca angiogeneza la animale și poate avea efecte adverse asupra fertilității (ovulației), dezvoltării placentare, dezvoltării fetale și postnatale.
Atunci când la maimuțe a fost utilizat un model de incizie cu grosime totală a pielii, o singură doză de ramucirumab nu a afectat vindecarea rănilor.