REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 2,5 mg saxagliptin (sub formă de clorhidrat) și 1000 mg clorhidrat de metformină. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate filmate de culoare galben pal până la galben deschis, biconvexe, ovale, cu cerneală „2,5/1000” albastră pe o parte și „4247” pe cealaltă.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Comboglyze este indicat ca terapie adjuvantă pentru dieta și activitatea fizică pentru îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, la care boala nu este controlată în mod adecvat cu doza maximă tolerată de metformină singură sau la pacienți combinație deja tratată de saxagliptin și metformin ca tablete separate.
Comboglyze este, de asemenea, indicat în asociere cu insulină (adică terapie combinată triplă) ca adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, unde insulina și metformina singure nu oferă control glicemic.
Combogliza este, de asemenea, indicată în asociere cu o sulfoniluree (adică terapie cu combinație triplă) ca adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, unde doza maximă tolerată de ambele metformine
iar sulfonilureele nu asigură un control glicemic adecvat.
4.2 Doze și mod de administrare
Dozare
La pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformină singură Pacienții insuficient controlați cu metformină singură trebuie să ia o doză de Komboglyze echivalentă cu o doză zilnică totală de 5 mg saxagliptin.
La pacienții care schimbă tratamentul de la comprimatele de saxagliptin și metformin în monoterapie
Pacienții care trec de la comprimatele separate de saxagliptin și metformin trebuie să primească aceleași doze de saxagliptin și metformin ca și până acum.
La pacienții cu control inadecvat pe insulină dublă și terapie cu metformină sau la pacienții cu insulină triplă combinată controlată și metformină plus comprimate de saxagliptin sub formă de comprimate separate
Doza de Komboglyze trebuie să furnizeze 2,5 mg de saxagliptin de două ori pe zi (5 mg doză zilnică totală) și o doză de metformină similară cu cea luată anterior. Când Komboglyze este utilizat în asociere cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
La pacienții insuficient controlați prin terapie duală cu sulfoniluree și metformină sau la pacienții care trec de la comprimatul triplu de saxagliptină, metformină și sulfoniluree, administrate sub formă de comprimate separate
Doza de Komboglyze trebuie să furnizeze 2,5 mg de saxagliptin de două ori pe zi (doză totală zilnică de 5 mg) și o doză de metformină similară cu cea administrată anterior. Când Komboglyze este utilizat în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Comboglyze nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Comboglyze nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)
Metformina și saxagliptinul sunt excretate prin rinichi, prin urmare trebuie administrată prudență la administrarea Komboglyze la pacienții vârstnici. Funcția renală trebuie monitorizată, în special la vârstnici, pentru a preveni acidoză lactică legată de metformină (vezi pct. 4.3 și 4.4). Experiența cu saxagliptin la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste este foarte limitată și trebuie administrată prudență la tratarea acestui grup de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Komboglyze la copii și adolescenți de la naștere până la 50 până la ≤ 80 ml/min), insuficiență renală moderată (≥ 30 până la ≤ 50 ml/min) sau severă (19-30 ml/min) au fost în aceste cazuri, expunerea la saxagliptină a fost de 1,2, 1,4 și 2,1 ori mai mare, iar expunerea
BMS-510849 a fost de 1,7, 2,9 și 4,5 ori mai mare decât expunerea observată la subiecții cu funcție renală normală (> 80 ml/min).
Insuficiență hepatică
La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh), expunerea la saxagliptină a fost de 1,1, 1,4 și 1,8 ori expunerea la BMS-510849 a fost cu 22%, 7% și 33% mai mică decât cea observată la subiecții sănătoși.
Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienții vârstnici (65-80 de ani) au avut valori ale ASC ale saxagliptinei cu aproximativ 60% mai mari comparativ cu pacienții tineri (18-40 de ani). Această diferență nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic, prin urmare nu este necesară ajustarea dozei de Komboglyze numai în funcție de vârsta pacientului.
Metformin
Absorbţie
După administrarea orală a metforminei, tmaxul este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg metformină la subiecții sănătoși este de aproximativ 50-60%. Fracția neabsorbită detectată în fecale după administrarea orală a fost de 20-30%.
Absorbția metforminei este saturabilă și incompletă după administrarea orală. Farmacocinetica absorbției metforminei este de așteptat să fie neliniară. La dozele obișnuite de metformină și regimurile de dozare, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24 până la 48 de ore și sunt de obicei mai mici de 1 μg/ml. În studiile clinice controlate, nivelurile plasmatice maxime de metformină (Cmax) nu au depășit 4 μg/ml, chiar și la doze maxime.
Interacțiunea cu alimentele
Alimentele reduc rata absorbției metforminei și o încetinesc ușor. După administrarea a 850 mg, s-a observat o concentrație plasmatică de 40% mai mică, o scădere cu 25% a ASC și o creștere a timpului până la concentrația plasmatică maximă de 35 de minute. Semnificația clinică a acestei scăderi este necunoscută.
Distribuție
Legarea proteinelor plasmatice este neglijabilă. Metformina este distribuită eritrocitelor. Cel mai mare nivel sanguin este mai mic decât nivelul maxim plasmatic și este atins cam în același timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuție. Volumul mediu de distribuție Vd a variat între 63-276 l.
Biotransformare
Metformina este excretată nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliți la om.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este> 400 ml/min, indicând faptul că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După administrarea orală, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent este de aproximativ 6,5 ore. În cazul insuficienței renale, clearance-ul renal este redus proporțional cu clearance-ul creatininei, prin urmare timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit, ducând la creșterea concentrațiilor plasmatice ale metforminei.
5.3 Date preclinice de siguranță
Administrarea concomitentă de saxagliptin și metformin
O combinație de saxagliptin și metformin a fost efectuată în trei luni la câini și la șobolani și iepuri pentru a monitoriza dezvoltarea embrio-fetală.
Administrarea concomitentă de saxagliptin și metformin la femelele șobolani și iepuri gravide în timpul organogenezei nu a prezentat letalitate embrionară sau teratogenitate la aceste specii la doze care ating expuneri sistemice (ASC) de până la 100 de ori și de 10 ori doza maximă recomandată la om (RHD; 5 mg saxagliptin). 2000 mg metformin) la șobolani și de 249 și 1,1 ori RHD la iepuri. La șobolani, gradul mai scăzut de toxicitate asupra dezvoltării a fost limitat la incidența crescută a osificării întârziate („coaste ondulate”); Toxicitatea legată de sarcină a fost limitată la 5% până la 6% pierderea în greutate în zilele de gestație de la 13 la 18 și asociată consumului scăzut de alimente. La mulți iepuri de sex feminin, administrarea concomitentă a administrării concomitente a fost slabă și a dus la decesul femeii, decesul fetal sau avort spontan. La femelele care au supraviețuit și au aruncat pui evaluați, toxicitatea sarcinii a fost limitată la pierderea marginală în greutate în zilele de gestație 21-29; iar toxicitatea asociată dezvoltării la acești pui a fost limitată la o reducere de 7% a greutății fetale și la o incidență scăzută a osificării întârziate a limbii fetale.
A fost efectuat un studiu cu câini de trei luni cu combinația de saxagliptin și metformin. La expunerea la ASC de 68 de ori RHD pentru saxagliptin și de 1,5 ori RHD pentru metformină, nu a fost observată nicio toxicitate a acestei combinații.
Nu s-au efectuat teste pe animale cu combinația de medicamente din Komboglyza pentru a evalua carcinogeneza, mutagenitatea sau afectarea fertilității. Datele de mai jos se bazează pe studii care evaluează doar saxagliptin și metformin.
Saxagliptin
La maimuțele cynomolgus, saxagliptinul a provocat leziuni reversibile ale pielii (cruste, ulcerații și necroză) pe părțile acrale ale corpului (coadă, degete, scrot și/sau nas) la doze ≥ 3 mg/kg/zi. Nivelul fără efect observat (NOEL) pentru formarea leziunii este de 1-2 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin și metabolitul său major la doza recomandată de 5 mg/zi (RHD).
Semnificația clinică a leziunilor cutanate este necunoscută, dar nu a fost observată nicio relație clinică cu leziunile cutanate la maimuțe în studiile clinice efectuate la om cu saxagliptin.
Descoperirile imune legate de hiperplazia limfoidă minimă, neprogresivă, a splinei, ganglionilor limfatici și măduvei osoase fără efecte adverse au fost găsite la toate speciile de animale testate la expuneri de până la 7 ori mai mari decât RHD.
Saxagliptinul induce toxicitate gastro-intestinală la câini, inclusiv scaun sângeros/mucos, și enteropatie la doze mai mari, cu NOEL de 4 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin și de 2 ori mai mare decât expunerea umană la metabolitul său principal în RHD.
Saxagliptin nu a fost genotoxic într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro sau in vivo.
Nu s-a găsit potențial cancerigen în testele de carcinogenitate de doi ani la șoareci și șobolani.
Efectele fertilității au fost observate la șobolani femele și masculi la doze mari, provocând semne evidente de toxicitate. Saxagliptin nu a fost teratogen la nicio doză evaluată la șobolani sau iepuri. La doze mari la șobolani, saxagliptinul a cauzat o osificare redusă (întârziere în dezvoltare) a pelvisului fetal și a scăzut greutatea corpului fetal (în prezența toxicității pentru femeile însărcinate) la NOEL de 303 ori mai mare decât expunerea la saxagliptin și de 30 de ori mai mare decât expunerea la metaboliti la persoanele cu RHD. La iepuri, efectele saxagliptinului s-au limitat la mici modificări scheletice observate numai la doze toxice pentru femeia însărcinată (NOEL este de 158 ori expunerea la saxagliptin și de 224 ori expunerea la metabolitul său major la om în RHD). Într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală la șobolani, saxagliptinul a determinat o reducere a greutății puilor la doze toxice pentru femeia însărcinată, cu un NOEL de 488 de ori mai mare decât expunerea la saxagliptin și de 45 de ori mai mare decât expunerea la metabolitul său major la om în RHD. Efectul asupra greutății corporale a puilor a fost observat în perioada postnatală până în ziua 92 la femei și ziua 120 la bărbați.
Metformin
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate pentru metformină.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Miezul tabletei
Povidone K30
Stearat de magneziu
Coperta filmului Alcool polivinilic Macrogol 3350
Dioxid de titan (E171) Talc (E553b)
Oxid de fier galben (E172)
Imprimare cu jet de cerneală
Şerlac
Lac indigo carmin aluminiu (E132)