REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Maviret 100 mg/40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 100 mg glecaprevir și 40 mg pibrentasvir.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține 7,48 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat, roz, alungit, biconvex, de 18,8 mm x 10,0 mm, marcat cu „NXT” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Maviret este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei C (VHC) la adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 100 mg pe zi.
Ciclosporină 400 mg doză unică
Dacă combinația se dovedește necesară, utilizarea poate fi luată în considerare dacă beneficiul depășește riscul, într-o monitorizare clinică atentă.
Tacrolimus 1 mg doză unică
(Inhibarea CYP3A4 și P-gp)
Combinația Maviret cu tacrolimus trebuie utilizată cu prudență. Se așteaptă o creștere a expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă monitorizarea nivelurilor de tacrolimus și ajustarea adecvată a dozei de tacrolimus.
↔ glekaprevir
↔ pibrentasvir
INHIBITORII POMPEI PROTON
Omeprazol 20 mg o dată pe zi
(Crește valoarea pH-ului în stomac)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Omeprazol 40 mg o dată pe zi
(1 oră înainte de micul dejun)
Omeprazol 40 mg o dată pe zi
(seara fara mancare)
ANTAGONISTI VITAMINICI K
Antagoniștii vitaminei K
Se recomandă monitorizarea atentă a INR pentru toți antagoniștii vitaminei K. Acest lucru se datorează modificărilor funcției hepatice în timpul tratamentului cu Maviret.
DAA = antivirale cu acțiune directă
A. Efectul rifampicinei asupra glecaprevirului și pibrentasvirului la 24 de ore după ultima doză de rifampicină.
b. Efectul atazanavirului și ritonavirului asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir este.
c. Pacienții cu transplant hepatic cărora li s-a administrat ciclosporină la o doză mediană de 100 mg pe zi au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4 ori comparativ cu cei care nu au primit ciclosporină.
Studii suplimentare de interacțiune medicamentoasă au fost efectuate cu următoarele medicamente și nu au evidențiat interacțiuni relevante clinic cu Maviret: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cofeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă tetronetonetonă, midazonă, midazonă alafenamidă și tolbutamidă.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există sau sunt date limitate despre utilizarea glecaprevirului sau a pibrentasvirului la femeile gravide (mai puțin de 300 de rapoarte în timpul sarcinii).
Studiile efectuate la șobolani/șoareci cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere. Toxicitatea maternă asociată cu pierderea embrion-fetală a fost observată la iepurii glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevirului la expuneri clinice la această specie (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, utilizarea Maviret în timpul sarcinii nu este recomandată.
Nu se știe dacă glecaprevir sau pibrentasvir sunt excretate în laptele uman. Datele farmacocinetice disponibile la animale au arătat excreția glecaprevirului și a pibrentasvirului în lapte (vezi pct. 5.3 pentru detalii). Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau întreruperea/abținerea tratamentului cu Maviret, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevirului și/sau pibrentasvirului asupra fertilității umane. Studiile la animale nu au arătat efecte nocive ale glecaprevirului sau pibrentasvirului asupra fertilității la expuneri mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Maviret nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Evaluarea siguranței Maviret la subiecții tratați timp de 8, 12 sau 16 săptămâni cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) sa bazat pe studii de fază 2 și 3, care au evaluat aproximativ 2300 de subiecți. Cele mai frecvent raportate reacții adverse (incidența ≥ 10%) au fost cefaleea și oboseala. Mai puțin de 0,1% dintre subiecții tratați cu Maviret au avut reacții adverse grave (atac ischemic tranzitor). Proporția subiecților tratați cu Maviret care au întrerupt tratamentul definitiv din cauza reacțiilor adverse a fost de 0,1%. Tipul și severitatea reacțiilor adverse la subiecții cu ciroză au fost, în general, comparabile cu cele observate la subiecții fără ciroză.
Rezumat tabelar al reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse au fost raportate la pacienții tratați cu Maviret. Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasa sistemelor de organe și frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la 5x ULN). În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne și simptome de toxicitate (vezi pct. 4.8). Tratamentul simptomatic adecvat trebuie inițiat imediat. Glecaprevir și pibrentasvir nu sunt îndepărtate semnificativ prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP57 glecaprevir și pibrentasvir
Maviret este o combinație fixă de doi antivirali pangenotipici, cu acțiune directă, și anume glecaprevir (inhibitor de protează NS3/4A) și pibrentasvir (inhibitor de NS5A), îndreptat împotriva mai multor etape ale ciclului de viață al VHC.
Glekaprevirul este un inhibitor pangenotipic al proteazei HCV NS3/4A, care este esențială pentru scindarea proteolitică a poliproteinei HCV codificate (în forma matură a proteinelor NS3, NS4A, NS4B, NS5A și NS5B) și este esențială pentru replicarea virală .
Pibrentasvir este un inhibitor pangenotipic al proteinei VHC NS5A, care este esențială pentru replicarea ARN virală și agregarea virionului. Mecanismul de acțiune al pibrentasvirului a fost caracterizat pe baza activității antivirale a culturii celulare și a studiilor de cartografiere a rezistenței la medicamente.
Valorile EC50 pentru glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconilor de lungime completă sau repliconilor himerici care codifică secvențele de cultură celulară NS3 sau NS5A sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5. Activitatea glecaprevirului și a pibrentasvirului împotriva culturilor de celule repliconice din genotipul 1-6 al VHC
Subtipul HCV
Glekaprevir EC50, nM
Pibrentasvir EC50, nM
NA = nu este disponibil
Activitatea glecaprevirului in vitro a fost, de asemenea, studiată într-un test biochimic cu valori IC50 în mod similar scăzute în toate genotipurile.
Valorile EC50 pentru glecaprevir și pibrentasvir împotriva repliconelor himerice care codifică secvențele NS3 sau NS5A din izolatele clinice sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6. Activitatea glecaprevirului și a pibrentasvirului împotriva repliconelor tranzitorii care conțin NS3 sau NS5A din izolatele clinice ale genotipului VHC 1-6
Subtipul HCV
Glekaprevir
Pibrentasvir
Numărul de izolate clinice
Mediană EC50, nM (interval)
Numărul de izolate clinice
Mediană EC50, nM (interval)
NA = nu este disponibil
În cultura celulară
Substituțiile de aminoacizi în NS3 sau NS5A selectate în cultura celulară sau importante pentru clasa inhibitorilor au fost caracterizate fenotipic pe repliconi.
Substituțiile importante pentru clasa inhibitorilor de protează HCV la pozițiile 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 sau 170 din NS3 nu au avut niciun efect asupra activității glecaprevirului. Substituțiile la poziția 168 de aminoacizi în NS3 nu au avut niciun efect asupra genotipului 2, în timp ce unele substituții la poziția 168 au redus sensibilitatea la glecaprevir de până la 55 de ori (genotipurile 1, 3, 4) sau au redus sensibilitatea de peste 100 de ori (genotipul 6 ). Unele substituții la poziția 156 au redus sensibilitatea la glecaprevir (genotipurile 1-4) de peste 100 de ori. Înlocuirea la poziția 80 a aminoacizilor nu a redus sensibilitatea la glecaprevir, cu excepția Q80R la genotipul 3a, care a redus sensibilitatea la glecaprevir de 21 de ori.
Substituțiile separate importante pentru clasa de inhibitori NS5A la pozițiile 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 din NS5A pentru genotipurile 1 până la 6 nu au avut niciun efect asupra activității pibrentasvir. În special, pentru genotipul 3a, A30K sau Y93H nu au avut niciun efect asupra activității pibrentasvirusului. Unele combinații de substituții ale genotipului 1a și 3a (inclusiv A30K + Y93H în genotipul 3a) s-au dovedit a reduce susceptibilitatea la pibrentasvir.
În studiile clinice
Studii la subiecți fără tratament și pre-tratați cu peginterferon (pegINF), ribavirină (RBV) și/sau sofosbuvir cu sau fără ciroză
Douăzeci și doi din aproximativ 2.300 de subiecți tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni în studiile clinice de fază 2 și 3 au avut eșec virologic (2 cu infecție cu genotipul 1, 2 cu infecție cu genotipul 2, 18 cu infecție cu genotipul 3).
Dintre cei doi indivizi infectați cu genotipul 1 care au prezentat eșec virologic, unul a avut substituții A156V în NS3 și Q30R/L31M/H58D în NS5A, iar unul a avut Q30R/H58D (cu Y93N prezent la momentul inițial și după tratament) în NS5A.
Nu s-au observat substituții care au apărut în timpul tratamentului cu NS3 sau NS5A la cei doi subiecți infectați cu genotipul 2 (polimorfismul M31 în NS5A a fost prezent la momentul inițial și după tratament la ambii subiecți).
Dintre cei 18 subiecți infectați cu genotipul 3 și tratați cu Maviret timp de 8, 12 sau 16 săptămâni care au prezentat eșec virologic, 11 subiecți au avut substituții Y56H/N, Q80K/R, A156G sau Q168L/R în NS3 care au avut loc în timpul tratamentului. A166S sau Q168R au fost prezenți la momentul inițial și după tratament la 5 subiecți. Substituții de M28G, A30G/K, L31F, P58T sau Y93H în NS5A care au apărut în timpul tratamentului au fost observate în NS5A la 16 subiecți și că A30K (n = 9) sau Y93H (n = 5) a fost prezent la momentul inițial și la tratament.
Studii la subiecți cu sau fără ciroză compensată tratați cu inhibitori de protează NS3/4A și/sau inhibitori de NS5A
Zece din cei 113 subiecți tratați cu Maviret în studiul MAGELLAN-1 timp de 12 sau 16 săptămâni au avut eșec virologic.
Dintre cei 10 indivizi infectați cu genotipul 1 cu insuficiență virologică, substituții ale V36A/M, R155K/T, A156G/T/V sau D168A/T în NS3 au fost observate la 7 indivizi. Cinci din 10 au avut combinații de V36M, Y56H, R155K/T sau D168A/E în NS3 la momentul inițial și după tratament. Toți subiecții cu insuficiență virologică infectați cu genotipul 1 au avut una sau mai multe substituții NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, ștergere P32, H58C/D sau Y93H la începutul, cu substituții suplimentare de M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D sau Y93H în NS5A, care au apărut în timpul tratamentului la 7 subiecți în momentul eșecului.
Influența polimorfismelor inițiale ale aminoacizilor VHC asupra răspunsului la tratament
O analiză combinată a subiecților netratați anterior și a subiecților cu tratament anterior cu interferon pegilat, ribavirină și/sau sofosbuvir care au primit Maviret în studiile clinice de fază 2 și faza 3 a fost efectuată pentru a examina asocierea dintre polimorfisme la momentul inițial și rezultatul tratamentului în studiu. eșec. Polimorfismele studiului timpuriu legate de secvența de referință specifică subtipului la pozițiile de aminoacizi 155, 156 și 168 în NS3 și 24, 28, 30, 31, 58, 92 și 93 în NS5A au fost evaluate la un prag de detectare de 15% prin secvențierea următoarei generații . Polimorfismele la momentul inițial în NS3 au fost detectate la 1,1% (9/845); 0,8% (3/398); 1,6% (10/613); 1,2% (2/164); 41,9% (13/31) și 2,9% (1/34) din indivizii cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și respectiv 6. Polimorfismele la momentul inițial în NS5A au fost detectate la 26,8% (225/841); 79,8% (331/415); 22,1% (136/615); 49,7% (80/161); 12,9% (4/31) și 54,1% (20/37) dintre indivizii cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 și respectiv 6.
Genotip 1, 2, 4, 5 și 6: polimorfismele de bază în genotipul 1, 2, 4, 5 și 6 nu au avut niciun efect asupra rezultatului tratamentului.
Genotipul 3: La subiecții care au primit schema recomandată (n = 309), polimorfismele de bază în NS5A (inclusiv Y93H) sau NS3 nu au avut un efect semnificativ asupra rezultatelor tratamentului. Toți subiecții (15/15) cu Y93H și 75% (15/20) cu A30K inițială în NS5A au obținut SVR12. Prevalența generală a valorilor inițiale A30K și Y93H a fost de 6,5%, respectiv 4,9%. Capacitatea de a evalua efectul polimorfismelor de bază în NS5A a fost limitată la subiecții care nu au primit tratament cu ciroză și la subiecții tratați anterior din cauza prevalenței scăzute a A30K (1,6%, 2/128) sau Y93H (3,9%, 5/128).
Datele in vitro sugerează că majoritatea substituțiilor asociate cu rezistența în NS5A la pozițiile de aminoacizi 24, 28, 30, 31, 58, 92 sau 93 care conferă rezistență la ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir sau velpatasvir au rămas sensibile la pibrentasvir. Unele combinații de substituții în NS5A în aceste poziții au arătat o reducere a sensibilității la pibrentasvir. Glekaprevir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor legate de rezistență în NS5A, în timp ce pibrentasvir a fost pe deplin activ împotriva substituțiilor legate de rezistență în NS3. Atât glecaprevirul, cât și pibrentasvirul au fost pe deplin active împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la inhibitori nucleotidici și non-nucleotidici NS5B.
Eficacitate și siguranță clinică
Tabelul 7 rezumă studiile clinice efectuate cu Maviret la subiecți cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6.
Tabelul 7: Studii clinice efectuate cu Maviret la subiecți cu infecție cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6
Genotip (GT)
Studiu clinic
Rezumatul proiectării studiului
Pacienți cu TN și TE fără ciroză