Anexa nr. 2 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2017/00722-ZIA
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2016/02619-ZIA
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2016/00139-ZIA
Anexa nr. 2 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2014/04209-ZIA 2013/02150
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
3 mg/ml, concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 3 mg acid pamidronic disodic ca 2,527 mg acid pamidronic.
1 flacon cu 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 15 mg pamidronat disodic.
1 flacon cu 10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 30 mg pamidronat disodic.
1 flacon cu 20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 60 mg pamidronat disodic.
1 flacon cu 30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 90 mg pamidronat disodic.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție limpede și incoloră fără particule vizibile.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Pamifos este indicat pentru tratamentul bolilor asociate cu creșterea activității osteoclastelor:
• Hipercalcemie indusă de tumoră
• Leziuni osteolitice la pacienții cu metastaze osoase asociate cu cancer de sân
• Mielom multiplu III. grad
4.2 Doze și mod de administrare
Hipercalcemie indusă de tumoră
Pacienții trebuie rehidratați corespunzător cu soluție de clorură de sodiu 0,9% înainte și/sau în timpul administrării de pamidronat disodic (vezi pct. 4.4).
Doza totală de pamidronat disodic care trebuie utilizată într-un ciclu de tratament depinde de nivelurile inițiale de calciu ale pacientului. Tabelul următor se bazează pe datele clinice pentru nivelurile de calciu necorectate. Cu toate acestea, dozele în intervalele de mai sus se aplică și valorilor de calciu corectate pentru proteinele serice sau albumina la pacienții rehidratați.
tabelul 1
Nivelul inițial de calciu plasmatic
Doza totală recomandată de pamidronat disodic
Concentrația soluției perfuzabile
Viteza maximă de perfuzie
Doza totală de pamidronat disodic poate fi administrată fie sub formă de perfuzie unică, fie sub formă de perfuzii multiple în decurs de 2 până la 4 zile consecutive. Doza maximă într-un ciclu de tratament este de 90 mg în ciclurile de tratament inițiale și repetate. Dozele mai mari nu îmbunătățesc răspunsul clinic.
Scăderi semnificative ale calciului seric au fost observate în general la 24 până la 48 de ore după administrarea de pamidronat disodic și normalizarea a fost realizată de obicei în decurs de 3 până la 7 zile. Dacă normocalcemia nu este atinsă până în acest moment, se poate administra o altă doză. Durata răspunsului poate varia de la pacient la pacient și tratamentul poate fi repetat ori de câte ori reapare hipercalcemia. Experiența clinică până în prezent sugerează că odată cu creșterea numărului de cicluri de tratament, pamidronatul disodic poate fi mai puțin eficient.
Leziuni osteolitice în mielomul multiplu
Doza recomandată este de 90 mg la fiecare 4 săptămâni.
Leziuni osteolitice la pacienții cu metastaze osoase asociate cancerului mamar Doza recomandată este de 90 mg la fiecare 4 săptămâni. Această doză poate fi administrată, de asemenea, la intervale de trei săptămâni, pentru a coincide cu chimioterapia, dacă este necesar.
Tratamentul trebuie continuat până când există o scădere semnificativă a stării generale de performanță a pacientului.
Soluție perfuzabilă (mg/ml)
Viteza perfuziei (mg/h)
90 mg/2 ore la fiecare 4 săptămâni
90 mg/4 ore la fiecare 4 săptămâni
Insuficiență renală
Pamifos nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 1.100 pacienți cu mielom multiplu cu pamidronat și clodronat.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Pamidronatul are o afinitate puternică pentru țesuturile calcificate și eliminarea completă a pamidronatului din organism nu este observată în orizontul de timp al studiilor experimentale. Prin urmare, țesuturile calcificate sunt considerate a fi locul „eliminării aparente”.
Pamidronat disodic se administrează prin perfuzie intravenoasă. Absorbția este, prin definiție, completă la sfârșitul perfuziei.
Concentrațiile plasmatice de pamidronat cresc rapid după începerea perfuziei și scad rapid la oprirea perfuziei. Timpul de înjumătățire plasmatică aparent este de aproximativ 0,8 ore. Prin urmare, concentrațiile aparente la starea de echilibru se realizează prin perfuzii care durează mai mult de 2-3 ore. Concentrațiile plasmatice maxime de pamidronat, aproximativ 10 nmol/ml, sunt atinse după administrarea a 60 mg prin perfuzie intravenoasă timp de 1 oră.
O proporție similară (aproximativ 50%) din doză este menținută în organism după administrarea diferitelor doze (30-90 mg) de pamidronat disodic, independent de durata perfuziei (4 sau 24 de ore). Astfel, acumularea de pamidronat în os nu este limitată în ceea ce privește capacitatea și depinde doar de doza cumulativă totală administrată. Proporția pamidronatului circulant legat de proteinele plasmatice este relativ scăzută (mai puțin de 50%) și crește atunci când concentrațiile de calciu sunt crescute patologic.
Pamidronatul aparent nu este eliminat prin biotransformare. După perfuzia intravenoasă, aproximativ 20-55% din doză este excretată în urină în decurs de 72 de ore sub formă de pamidronat nemodificat. În timpul orizontului de timp al studiilor experimentale, doza rămasă este reținută în organism. Din eliminarea urinară a pamidronatului, se pot observa două faze de dezintegrare cu timpuri de înjumătățire aparente de aproximativ 1,6 și 27 de ore. Clearance-ul total plasmatic și renal a fost descris ca fiind de 88 - 254 ml/min, respectiv. 38 - 60 ml/min. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 180 ml/min. Clearance-ul renal aparent este de aproximativ 54 ml/min, iar clearance-ul renal tinde să se coreleze cu clearance-ul creatininei.
Caracteristici la pacienți
Clearance-ul hepatic și metabolic al pamidronatului nu este semnificativ. Prin urmare, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să afecteze farmacocinetica pamidronatului disodic. Deoarece nu sunt disponibile date clinice la pacienții cu insuficiență hepatică severă, nu se pot face recomandări specifice pentru acest grup de pacienți. Pamifos are un potențial redus de interacțiune cu alte medicamente atât la nivelurile metabolice, cât și la cele de legare a proteinelor (vezi pct. 5.2 de mai sus).
Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienții cu cancer nu a arătat diferențe în ASC plasmatică a pamidronatului între pacienții cu funcție renală normală și pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 90 ml/min).
5.3 Date preclinice de siguranță
La șobolanii gravide, pamidronatul a traversat placenta și s-a acumulat în oasele fetale într-un mod similar cu cel observat la animalele adulte. Pamidronatul disodic a arătat o prelungire a sarcinii și a nașterii la șobolani cu mortalitatea crescută a puilor, atunci când este administrată pe cale orală, la doze zilnice de 60 mg/kg (aproximativ echivalent cu 1,2 mg/kg intravenos) și mai mare (de 0,7 ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată la om pentru o singură perfuzie intravenoasă).
Studiile cu administrare intravenoasă de pamidronat disodic la șobolani gravide nu au furnizat dovezi clare de teratogenitate, deși dozele mari (12 și 15 mg/kg/zi) au fost asociate cu toxicitate maternă și anomalii ale dezvoltării fetale (edem fetal și scurtarea oaselor) și doze de 6 mg/kg și peste cu osificare redusă. Dozele intravenoase mai mici de pamidronat disodic (1-6 mg/kg/zi) au interferat (dificultăți prenatale și fetotoxicitate) cu nașterea normală la șobolani. Aceste efecte: anomalii în dezvoltarea fătului, nașterea prelungită și scăderea supraviețuirii puilor s-au datorat probabil scăderii nivelului de calciu matern.
Doar doze mici intravenoase datorate toxicității materne au fost studiate la iepuri gravide, dar cea mai mare doză utilizată (1,5 mg/kg/zi) a fost asociată cu absorbție crescută și scăderea osificării. Cu toate acestea, nu există dovezi de teratogenitate.
Toxicitatea pamidronatului se caracterizează prin efecte directe (citotoxice) asupra organelor care sunt alimentate cu sânge, cum ar fi stomacul, plămânii și rinichii. În studiile la animale cu administrare intravenoasă, leziunile canalelor renale au fost cele mai semnificative și în mod constant efecte neașteptate ale tratamentului.
Carcinogenitate și mutagenitate:
Pamidronatul disodic, administrat pe cale orală, nu a fost cancerigen într-un studiu de 80 sau 104 săptămâni la șoarece.
Pamidronatul disodic nu a prezentat activitate genotoxică într-o baterie standard de teste pentru mutații genetice și deteriorarea cromozomilor.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Pamidronatul formează complexe cu cationi divalenți și nu trebuie adăugat soluțiilor intravenoase care conțin calciu.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
Soluțiile de Pamidronat disodic nu sunt solubile în soluții nutritive lipofile, de ex. în ulei de soia.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis: 4 ani
Perioada de valabilitate după diluare cu soluție de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9%:
stabilitatea chimică și fizică la utilizare a fost demonstrată timp de 96 de ore la 25 ° C.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 până la 8 ° C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condițiile de depozitare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane din sticlă incoloră 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml (Ph. Eur., Tip 1) și dopuri din cauciuc bromobutilic (Ph. Eur., Tip 1).
1, 4 sau 10 flacoane conținând 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Disponibil și ca pachete multiple cu 4 pachete, fiecare conținând 1 flacon.
1, 4 sau 10 flacoane conținând 10 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Disponibil și ca pachete multiple cu 4 pachete, fiecare conținând 1 flacon.
1, 4 sau 10 flacoane conținând 20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Disponibil și ca pachete multiple cu 4 pachete, fiecare conținând 1 flacon.
1, 4 sau 10 flacoane conținând 30 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă. Disponibil și ca pachete multiple cu 4 pachete, fiecare conținând 1 flacon.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
Trebuie diluat cu soluție de glucoză 5% sau soluție de clorură de sodiu 0,9% înainte de administrare.
Concentrația de pamidronat disodic în soluția perfuzabilă nu trebuie să depășească 90 mg/250 ml.
Nu utilizați soluția atunci când sunt prezente particule.
Orice parte a conținutului rămasă după utilizare trebuie aruncată.
Pamifos concentrat pentru soluție perfuzabilă este de unică folosință.
Soluția de perfuzie diluată trebuie inspectată vizual și trebuie utilizate numai soluții limpezi fără particule.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
medac societate pentru
klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
8. NUMĂR DE ÎNREGISTRARE
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei înregistrări: 11 mai 2006
Data ultimei reînnoiri a înregistrării: 09.12.2013