Textul aprobat al deciziei de prelungire, ev. Nr.: 2019/04522-PRE
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2020/00646-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Bendamustină Glenmark 2,5 mg/ml
pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține 25 mg clorhidrat de bendamustină (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat).
Fiecare flacon conține 100 mg de clorhidrat de bendamustină (sub formă de clorhidrat de bendamustină monohidrat).
După reconstituire, 1 ml de concentrat conține 2,5 mg de clorhidrat de bendamustină, așa cum este descris la punctul 6.6.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Pulbere liofilizată de la alb la aproape alb.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice de primă linie (Binet stadiul B sau C) la pacienții pentru care chimioterapia combinată cu fludarabină nu este adecvată.
Limfoame indolente non-Hodgkin ca monoterapie la pacienții cu boală progresivă timp de sau până la 6 luni după tratamentul cu rituximab sau un regim care include rituximab.
Tratamentul mielomului multiplu de primă linie (stadiul progresiv II sau Durie-Salmon stadiul III) în combinație cu prednison la pacienții cu vârsta peste 65 de ani care nu îndeplinesc criteriile pentru transplantul de celule stem autologe și care au avut neuropatie clinică în momentul diagnosticului care exclude utilizarea tratamentului cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze și mod de administrare
Monoterapie cu leucemie limfocitară cronică
100 mg clorhidrat de bendamustină pe 1 m2 suprafață corporală în zilele 1 și 2; la fiecare 4 săptămâni de maximum 6 ori.
Monoterapia limfoamelor indolente non-Hodgkin care nu răspund la rituximab
120 mg clorhidrat de bendamustină pe 1 m2 suprafață corporală în zilele 1 și 2; la fiecare 3 săptămâni de cel puțin 6 ori.
120 mg - 150 mg clorhidrat de bendamustină pe 1 m2 suprafață corporală în zilele 1 și 2; 60 mg prednison pe 1 m2 suprafață corporală i.v. sau per os de la prima până la a 4-a zi; la fiecare 4 săptămâni de cel puțin 3 ori.
Insuficiență hepatică
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină serică 3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Insuficiență renală
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance-ul creatininei> 10 ml/min. Există experiență limitată la pacienții cu insuficiență renală severă.
Siguranța și eficacitatea clorhidratului de bendamustină la copii nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili o recomandare de dozare.
Nu există dovezi ale unei necesități de ajustare a dozei la pacienții vârstnici (vezi și pct. 5.2).
Pentru perfuzie intravenoasă peste 30-60 de minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea chimioterapiei.
Insuficiența măduvei osoase este asociată cu o toxicitate hematologică crescută indusă de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă numărul de leucocite și/sau trombocite a scăzut sub 4000/µl și numărul de trombocite este> 100.000/µl.
Cea mai mică valoare (nadir) a leucocitelor și a trombocitelor este atinsă după 14 - 20 de zile cu regenerare după 3-5 săptămâni. Se recomandă o numărare strictă a sângelui în perioadele fără tratament (vezi pct. 4.4).
În cazul toxicității non-hematologice, reducerea dozei trebuie să se bazeze pe cele mai slabe grade de toxicitate CTC din ciclul anterior. Pentru toxicitatea CTC de gradul 3, se recomandă o reducere a dozei cu 50%. Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate CTC de gradul 4.
Dacă pacientul necesită o modificare a dozei, trebuie administrată doza redusă calculată individual
în zilele 1 și 2 ale ciclului de tratament respectiv.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Alăptarea.
- Insuficiență hepatică severă (bilirubină serică> 3,0 mg/dl).
- Icter.
- Suprimarea severă a funcției măduvei osoase și modificări severe ale numărului de sânge (scăderea numărului de leucocite și/sau trombocite de 4.000/µl sau> 100.000/µl, respectiv.
Infecții
S-au raportat infecții grave și fatale, inclusiv bacteriene (sepsis, penumonie) și infecții oportuniste, cum ar fi pneumocystis pneumonia (PJP), virusul varicelei zoster (VZV) și citomegalovirus (CMV), cu utilizarea clorhidratului de bendamustină. Tratamentul cu clorhidrat de bendamustină poate provoca limfocitopenie prelungită (+ limfocite T (limfocite T ajutătoare) (+2) .Toxicitatea limitativă a dozei a fost trombocitopenia de gradul 4.
Toxicitatea cardiacă nu a limitat doza în acest regim.
Nu există un antidot specific. Transplantul și transfuzia măduvei osoase (trombocite, eritrocite concentrate) sau factori de creștere hematologici pot fi administrați ca contramăsuri eficiente pentru a reduce efectele secundare hematologice.
Clorhidratul de Bendamustină și metaboliții săi sunt în mare măsură dializabili.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: citostatice, agenți alchilanți, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de Bendamustină este un agent antitumoral alchilant cu activitate unică. Efectul citostatic și citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esență pe reticularea catenelor simple și duble de ADN prin alchilare. Ca urmare, funcțiile matricei ADN, sinteza și repararea ADN sunt afectate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro cu diferite linii de celule tumorale umane (cancer de sân, cancer pulmonar cu celule mici și cu celule mici, cancer ovarian și diverse leucemii) și in vivo în diferite modele experimentale de șoarece, tumori la șobolan și la om., cancer de sân, sarcom, limfom, leucemie și cancer pulmonar cu celule mici).
Clorura de Bendamustină a prezentat un profil de activitate în liniile celulare tumorale umane care este diferit de alți agenți de alchilare. Medicamentul nu a prezentat rezistență încrucișată sau doar foarte mică în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistență diferite, cel puțin datorită interacțiunii ADN relativ persistente. În plus, studiile clinice au arătat că nu există rezistență încrucișată completă a bendamustinei cu antracicline, agenți alchilanți sau rituximab. Cu toate acestea, numărul pacienților evaluați este scăzut.
Leucemie limfocitară cronică
Indicația de utilizare în leucemia limfocitară cronică se bazează pe un studiu deschis care a comparat bendamustina cu clorambucilul. Un studiu prospectiv multicentric randomizat a înscris 319 pacienți netratați anterior cu leucemie limfocitară în stadiul B sau C de la Binet care au necesitat tratament. Tratament de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m2 i.v. în zilele 1 și 2 (BEN) cu tratament cu clorambicil 0,8 mg/kg în zilele 1 și 15 (CLB) timp de 6 cicluri în ambele brațe. Pacienții au primit alopurinol pentru a preveni sindromul de liză tumorală.
Pacienții cu BEN au avut o supraviețuire mediană fără progresie semnificativ mai lungă decât pacienții cu tratament CLB (21,5 luni comparativ cu 8,3 luni, aria p 2 la 12 subiecți a fost de 28,2 minute.
După 30 de minute i.v. perfuzie, volumul central de distribuție a fost de 19,3 l. În condiții stabile după i.v. injectare bolus, volumul de distribuție a fost de 15,8 - 20,5 l.
Mai mult de 95% din substanță este legată de proteinele plasmatice (în principal albumină).
Calea principală de excreție a bendamustinei este hidroliza către monohidroxi- și dihidroxibendamustină. Producerea de N-desmetil-bendamustină și gamma-hidroxibendamustină prin metabolism hepatic implică, de asemenea, izoenzima citocromului P450 CYP 1A2. Conjugarea cu glutation este o altă cale importantă a metabolismului bendamustinei.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4.
Clearance-ul total mediu după 30 de minute i.v. perfuzia de 120 mg/m2 suprafață corporală la 12 subiecți a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost găsită în urină în decurs de 24 de ore. Excrețiile urinare au urmat monohidroxibendamustină> bendamustină> dihidroxibendamustină> metaboliți oxidați> N-desmetilbendamustină. În special, metaboliții polari sunt eliminați în bilă.
Insuficiență hepatică
Nu s-au observat diferențe semnificative în Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul de distribuție și volumul de distribuție la pacienții cu 30-70% cancer hepatic și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină serică 10 ml/min, inclusiv clearance comparativ cu pacienți cu funcție hepatică și renală normală.
Persoanele cu vârsta de până la 84 de ani au fost incluse în studiile farmacocinetice. Bătrânețea nu afectează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate la animale la expuneri similare cu cele cu relevanță clinică pentru utilizarea clinică au fost:
Examinările histologice la câini au arătat hiperemie mucoasă vizibilă macroscopic și sângerări gastrointestinale. Examinările microscopice au arătat modificări extinse ale țesutului limfatic sugerând imunosupresie și modificări tubulare la rinichi și testicul, precum și modificări atrofice, necrotice ale epiteliului de prostată.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică și teratogenă.
Bendamustina induce aberații cromozomiale și este mutagenă atât in vivo, cât și in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la șoareci femele, bendamustina este cancerigenă.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Stabilitatea chimică și fizică la utilizare după reconstituire și diluare a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25 ° C/60% umiditate relativă și 2 zile la 2 ° C până la 8 ° C în pungi de polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 ° C până la 8 ° C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții controlate și validate condiții aseptice.
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Păstrați flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de depozitare după reconstituirea sau diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon de sticlă de chihlimbar de 25 ml tip I cu dop din cauciuc bromobutilic și capac din aluminiu.
Flacon de sticlă de 50 ml chihlimbar de tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic și capac din aluminiu.
Flacoanele de 25 ml conțin clorhidrat de bendamustină 25 mg și sunt livrate în cutii de 1, 5, 10 și 20 flacoane.
Flacoanele de 50 ml conțin 100 mg clorhidrat de bendamustină și sunt livrate în cutii cu 1 sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
Inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu mucoasa trebuie evitate la manipularea clorhidratului de bendamustină (purtați mănuși și îmbrăcăminte de protecție!). Părțile corpului contaminate trebuie spălate bine cu apă și săpun, iar ochii trebuie spălate cu soluție salină. Dacă este posibil, se recomandă lucrul pe bancuri de lucru speciale de siguranță (cu flux laminar) cu o folie absorbantă de unică folosință impermeabilă la apă. Lucrătoarele însărcinate nu trebuie să se ocupe de citostatice.
Pulberea pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și apoi administrată prin perfuzie intravenoasă. Trebuie respectate condițiile aseptice.
6.1. Reconstituire
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Reconstituiți fiecare flacon de Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml conținând 25 mg clorhidrat de bendamustină prin agitare cu 10 ml apă pentru preparate injectabile.
Reconstituiți fiecare flacon cu Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml conținând 100 mg clorhidrat de bendamustină prin agitare cu 40 ml apă pentru preparate injectabile.
Concentratul reconstituit conține 2,5 mg clorhidrat de bendamustină per ml și apare ca o soluție incoloră limpede.
6.1. Diluare
Imediat după obținerea unei soluții limpezi (de obicei după 5-10 minute), diluați doza completă recomandată de Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml cu soluție de NaCl 0,9% pentru a obține un volum final de aproximativ 500 ml.
Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml trebuie diluat cu soluție de NaCI 0,9% și nicio altă soluție injectabilă.
6.1. Mod de administrare
Soluția se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de 30-60 de minute.
Flacoanele sunt de unică folosință.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.