REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ZALTRAP 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține 25 mg aflibercept *.
Fiecare flacon de 4 ml concentrat conține 100 mg aflibercept. Fiecare flacon de 8 ml concentrat conține 200 mg aflibercept.
* Aflibercept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în sistemul de expresie a celulelor de mamifer K-1 din ovarul de hamster chinezesc (CHO).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat de perfuzie (concentrat steril).
Concentratul este o soluție limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
ZALTRAP în combinație cu chimioterapie cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) este indicat la pacienții adulți cu cancer colorectal metastatic (MCRC) care sunt rezistenți sau progresivi la un regim care conține oxaliplatină.
4.2 Doze și mod de administrare
ZALTRAP trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea antineoplazicului.
Doza recomandată de ZALTRAP este de 4 mg/kg greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 1 oră, urmată de FOLFIRI. Acest tratament reprezintă un ciclu de tratament.
Regimul prescris FOLFIRI include irinotecan 180 mg/m2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 90 de minute și acid folinic (DL amestec racemic) 400 mg/m2 administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 2 ore în același timp în prima zi, folosind linia Y urmat de un bolus intravenos de 5-fluorouracil (5-FU) la o doză de 400 mg/m² urmat de 5-FU 2400 mg/m continu ca perfuzie intravenoasă continuă timp de 46 de ore. Ciclul de tratament se repetă la fiecare 2 săptămâni.
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile.
ZALTRAP trebuie întrerupt în următoarele cazuri (vezi pct. 4.4):
· Perforare gastrointestinală (GI)
· Hipertensiune arterială care nu este controlată în mod adecvat cu terapia antihipertensivă sau apariția crizei hipertensive sau a encefalopatiei hipertensive
· Eveniment tromboembolic arterial (ATE)
· Eveniment tromboembolic venos de gradul 4 (inclusiv embolie pulmonară)
· Sindrom nefrotic sau microangiopatie trombotică (TMA)
· Reacții alergice severe (incluzând bronhospasm, dispnee, angioedem și anafilaxie) (vezi pct. 4.3 și 4.4)
· Vindecare afectată a rănilor care necesită intervenție medicală
· Sindromul de encefalopatie reversibilă posterioară (PRES) (cunoscut și sub numele de sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS))
ZALTRAP trebuie întrerupt temporar cu cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală planificată (vezi pct. 4.4).
ZALTRAP/FOLFIRI Amânarea tratamentului sau ajustarea dozei
Neutropenie sau trombocitopenie (vezi pct. 4.4 și 4.8)
Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie întârziată până când numărul de neutrofile a atins ³1,5 x 109/l sau numărul de trombocite a atins ³75 x 109/l.
Neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic
Doza de irinotecan trebuie redusă cu 15-20% în ciclurile următoare.
În caz de recurență, dozele de bolus și perfuzie de 5-FU trebuie, de asemenea, reduse cu 20% în ciclurile următoare.
În cazul reapariției după reducerea dozei de irinotecan și 5-FU, poate fi luată în considerare o reducere a dozei de ZALTRAP la 2 mg/kg.
Se poate lua în considerare utilizarea factorului de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF).
Reacții alergice ușoare până la moderate la ZALTRAP (inclusiv roșeață, erupții cutanate, urticarie și mâncărime) (vezi pct. 4.4)
Dacă reacția nu dispare, perfuzia trebuie oprită temporar. În cazurile indicate clinic, poate fi utilizat tratamentul cu corticosteroizi și/sau antihistaminice.
Tratamentul preventiv cu corticosteroizi și/sau antihistaminice poate fi luat în considerare în următoarele cicluri.
Reacții alergice severe (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem și anafilaxie) (vezi pct. 4.3 și 4.4)
ZALTRAP/FOLFIRI trebuie întrerupt și trebuie instituită o terapie adecvată.
ZALTRAP Amânarea tratamentului sau ajustarea dozei
Hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4)
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt temporar până când hipertensiunea este controlată.
Dacă hipertensiunea arterială semnificativă din punct de vedere medical sau persistă în ciuda tratamentului optim, tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt până când hipertensiunea este controlată și doza redusă la 2 mg/kg în ciclurile următoare.
Proteinurie (vezi pct. 4.4)
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt temporar dacă proteinuria atinge ≥2 grame în 24 de ore și se reia cu o scădere a proteinuriei 1 sau cu un raport proteină/creatinină (PCR)> 100 mg/mmol și trebuie supus unei colectări de urină de 24 de ore.
Aflibercept trebuie întrerupt dacă proteinuria atinge ≥2 grame în 24 de ore și reia cu o scădere a proteinuriei cu o incidență cu 10% mai mare a deshidratării (toate gradele de severitate) (vezi pct. 4.4).
La fel ca în cazul tuturor proteinelor, există un potențial de imunogenitate cu ZALTRAP.
Per ansamblu, în toate studiile clinice de oncologie, o incidență similară a reacțiilor cu titru scăzut până la momentul inițial a fost observată în testul anticorpilor anti-medicamente (ADA) ca la pacienții tratați cu placebo (3,3%), precum și la pacienții tratați cu ZALTRAP (3,8%). Titrurile mari de anticorpi comparativ cu afliberceptul nu au fost detectate la niciun pacient. În testul de anticorpi neutralizanți, rezultatul a fost pozitiv la 17 pacienți tratați cu ZALTRAP (1,6%) și la 2 pacienți tratați cu placebo (0,2%). Într-un studiu pilot care a implicat pacienți cu MCRC, s-a observat o incidență mai mare a răspunsurilor pozitive în testul anticorp versus medicament (ADA) la pacienții tratați cu placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] decât la pacienții tratați cu ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Rezultatele pozitive ale testului de anticorpi neutralizanți din studiul pilot MCRC au fost, de asemenea, mai mari la pacienții tratați cu placebo/tratați cu FOLFIRI [2/526 (0,38%)] decât la pacienții tratați cu ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nu s-a observat niciun efect asupra profilului farmacocinetic al afliberceptului la pacienții cu test pozitiv la imunogenitate.
Datorită rezultatelor similare ale determinării ADA la pacienții tratați cu placebo resp. ZALTRAP, adevărata imunogenitate a ZALTRAP este probabil să fie supraestimată prin aceste teste.
Datele privind imunogenitatea depind în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea testului. În plus, incidența observată a pozitivității anticorpilor într-o analiză dată poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv manipularea eșantionului, momentul prelevării probelor, tratamentul concomitent și boala de bază.
Comparația dintre cantitatea de anticorpi comparată cu ZALTRAP și cantitatea de anticorpi comparată cu alte produse poate fi înșelătoare din aceste motive.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informații despre siguranța afliberceptului administrat la doze care depășesc 7 mg/kg la fiecare două săptămâni sau 9 mg/kg o dată la trei săptămâni. Cele mai frecvent observate reacții adverse la aceste doze au fost similare cu cele la doze terapeutice.
Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ZALTRAP. Cazurile de supradozaj trebuie abordate cu măsuri adecvate de susținere, în special pentru monitorizarea și tratamentul hipertensiunii și proteinuriei. Pacientul poate fi atent monitorizat și orice reacții adverse trebuie monitorizate (vezi pct. 4.8).
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, codul ATC: L01XX44 Mecanism de acțiune
Factorul de creștere endotelial vascular A și B (VEGF-A, VEGF-B) și factorul de creștere placentară (PlGF) aparțin familiei factorilor angiogenici VEGF, care acționează ca factori mitogeni și chimiotactici puternici și factori de permeabilitate vasculară pentru celulele endoteliale. VEGF-A acționează prin intermediul receptorilor tirozin kinaze - VEGFR-1 și VEGFR-2, care sunt prezente pe suprafața celulelor endoteliale. PlGF și VEGF-B se leagă numai de VEGFR-1, care este prezent și pe suprafața leucocitelor. Supraactivarea acestor receptori de către VEGF-A poate duce la neovascularizare patologică și permeabilitate vasculară excesivă. PlGF este, de asemenea, asociat cu neovascularizarea patologică și transferul celular inflamator în tumoră.
Aflibercept, denumit și în literatura științifică VEGF TRAP, este o proteină de fuziune recombinantă care constă dintr-o porțiune de legare a VEGF formată din domeniile extracelulare ale receptorilor VEGF umani 1 și 2 fuzionați la porțiunea Fc a IgG1 uman. Aflibercept este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în sistemul de expresie a celulelor de mamifer K-1 din ovarul de hamster chinezesc (CHO). Aflibercept este o glicoproteină dimerică cu o greutate moleculară de 97 kilodaltoni (kDa); glicozilarea crește greutatea moleculară totală cu 15% până la 115 kDa.
Aflibercept acționează ca un receptor solubil de momeală care leagă VEGF-A cu afinitate mai mare decât receptorii naturali, la fel ca și liganzii înrudiți PlGF și VEGF-B. Aflibercept acționează ca o capcană de ligand, prevenind astfel legarea liganzilor endogeni de receptorii lor înrudiți, blocând astfel căile de semnalizare mediate de receptor.
Aflibercept blochează activarea receptorilor VEGF și proliferarea celulelor endoteliale, inhibând astfel dezvoltarea de noi vase de sânge care alimentează tumoarea cu oxigen și substanțe nutritive.
Aflibercept se leagă de VEGF-A uman (constantă de disociere în echilibru KD = 0,5 pM pentru VEGF-A165 și 0,36 pM pentru VEGF-A121), de PlGF uman (KD = 39 pM pentru PlGF-2) și de VEGF-B uman (KD = 1,92 pM) pentru a forma un complex inert stabil care nu are activitate biologică detectabilă.
Administrarea afliberceptului la șoareci cu xenogrefe sau alogrefe tumorale a inhibat creșterea diferitelor tipuri de tumori.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța ZALTRAP au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienții cu cancer colorectal metastatic care au fost inițial tratați cu terapie pe bază de oxaliplatină cu sau fără terapie anterioară cu bevacizumab.
Un total de 1226 pacienți au fost randomizați (1: 1) pentru a primi fie ZALTRAP (N = 612; 4 mg/kg ca perfuzie intravenoasă de 1 oră în ziua 1), fie placebo (N = 614) în combinație cu 5-fluorouracil. plus irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă peste 90 de minute și acid folinic (amestec racemic DL) 400 mg/m2 prin perfuzie intravenoasă timp de 2 ore în același timp în ziua 1 folosind o linie Y, urmată de Y -linus bolus intravenos de 5-FU la o doză de 400 mg/m², urmat de 5-FU 2400 mg/m² ca perfuzie intravenoasă continuă timp de 46 de ore]. Ciclul de tratament a fost repetat la fiecare două săptămâni în ambele grupuri. Pacienții au fost tratați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Obiectivul principal al eficacității a fost supraviețuirea globală. Clasificarea în grupuri de tratament a fost stratificată în funcție de parametrii stării de performanță în conformitate cu criteriile ECOG (0 vs. 1 vs. 2) și în funcție de terapia anterioară cu bevacizumab (da sau nu).
Parametrii demografici în grupurile de tratament au fost echilibrați corespunzător (vârstă, rasă, starea de performanță ECOG și tratament anterior cu bevacizumab). Dintre cei 1226 de pacienți randomizați la studiu, vârsta mediană a fost de 61 de ani; 58,6% erau bărbați; 97,8% înscriși au avut o stare de performanță ECOG (ECOG PS) de 0 sau 1 și 2,2% au avut o stare de performanță inițială ECOG 2. Din cei 1226 de pacienți randomizați, un total de 89,4% dintre pacienții tratați cu placebo/regim FOLFIRI și 90,2% dintre pacienții tratați anterior cu ZALTRAP/FOLFIRI cu terapie combinată cu oxaliplatină din cauza bolii metastatice/avansate. Aproximativ 10% dintre pacienți (10,4% dintre pacienții tratați cu placebo/tratați cu FOLFIRI și 9,8% dintre pacienții tratați cu ZALTRAP/FOLFIRI) au fost tratați mai întâi cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatină și au prezentat progresie în decurs de 6 luni sau 6 luni după finalizarea chimioterapiei adjuvante. Regimurile pe bază de oxaliplatină au fost administrate în asociere cu bevacizumab la 373 de pacienți (30,4%).
Rezultatele generale de eficacitate pentru regimul ZALTRAP/FOLFIRI în comparație cu regimul placebo/FOLFIRI sunt rezumate în Figura 1 și Tabelul 2.
Figura 1 - Supraviețuirea globală (luni) - Curbele Kaplan-Meier pe grupe de tratament - populația ITT
Tabelul 2 - Principalele obiective de eficacitate și - populația ITT
Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N = 614) (N = 612)