REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Zeffix 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 100 mg lamivudină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Culoare caramel, filmată, alungită, biconvexă, cu dimensiuni de aproximativ 11 mm x 5 mm și marcată „GX CG5” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B la adulți:
- cu boală hepatică compensată cu dovezi de replicare virală activă, niveluri persistente de alanină aminotransferază (ALT) serice și dovezi histologice de hepatită activă și/sau fibroză. Lamivudina trebuie inițiată numai dacă utilizarea unui agent antiviral alternativ cu o barieră genetică mai mare la rezistență nu este disponibilă sau adecvată (vezi pct. 5.1).
- cu boală hepatică decompensată în asociere cu un alt medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină (vezi pct. 4.2)
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Zeffix trebuie început de un medic cu experiență în tratamentul hepatitei cronice B.
Doza recomandată de Zeffix este de 100 mg o dată pe zi.
La pacienții cu boală hepatică decompensată, lamivudina trebuie utilizată întotdeauna în asociere cu un alt medicament, fără rezistență încrucișată la lamivudină, pentru a reduce riscul de rezistență și pentru a obține o supresie virală rapidă.
Durata tratamentului
Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului.
- La pacienții cu hepatită cronică B HBeAg pozitivă (CHB) fără ciroză, tratamentul trebuie administrat timp de cel puțin 6-12 luni după confirmarea seroconversiei HBeAg (pierderea ADN HBeAg și ADN VHB împreună cu detectarea HBeAb) pentru a reduce riscul de recidivă virologică sau până la seroconversie.Ag HBs sau până când există o pierdere a eficacității (vezi pct. 4.4). Nivelurile serice de ALT și ADN VHB trebuie monitorizate în mod regulat după încetarea tratamentului pentru orice recădere virologică întârziată.
- La pacienții cu HBeAg negativ CHB (infectați cu mutanți pre-miez) fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până când există o pierdere a eficacității. Pentru tratamentul pe termen lung, se recomandă reevaluarea regulată pentru a confirma că continuarea tratamentului ales este încă adecvată pentru pacient.
- Întreruperea tratamentului nu este recomandată la pacienții cu boală hepatică sau ciroză decompensată și la pacienții cu transplant hepatic (vezi pct. 5.1).
În cazul întreruperii tratamentului cu lamivudină, pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru evidența reapariției hepatitei (vezi pct. 4.4).
La pacienții cu HBeAg-pozitiv sau HBeAg-negativ CHB, dezvoltarea YMDD (tirozină-metionină-aspartat-aspartat) mutant VHB poate duce la un răspuns terapeutic redus la lamivudină, dovadă fiind o creștere a ADN-ului VHB și ALT față de niveluri în timpul tratamentului. Pentru a reduce riscul de a dezvolta rezistență la pacienții cărora li se administrează monoterapie cu lamivudină, ar trebui luată în considerare trecerea la sau adăugarea unui medicament alternativ fără rezistență încrucișată la lamivudină, pe baza recomandărilor terapeutice dacă nivelurile serice de ADN VHB rămân detectabile la 24 sau 24 săptămâni de tratament. (vezi secțiunea 5.1).
La pacienții infectați concomitent cu HIV care primesc sau intenționează să inițieze lamivudină sau o combinație de lamivudină și zidovudină, doza de lamivudină prescrisă pentru tratamentul infecției cu HIV (de obicei 150 mg/de două ori pe zi în combinație cu alți agenți antiretrovirali) trebuie menținută.
Insuficiență renală
Concentrațiile plasmatice de lamivudină (ASC) sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă din cauza clearance-ului renal scăzut. Prin urmare, doza la pacienții cu clearance-ul creatininei trebuie să fie de 2 x UNL. La sfârșitul a 5 ani, toți pacienții aveau niveluri de ADN VHB nedetectabile sau mai mici decât nivelurile de pre-tratament.
Alte rezultate din studiul privind starea de mutant YMDD sunt rezumate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Rezultatele eficacității după 5 ani după statutul YMDD (studiu asiatic) NUCB3018
* Fiecare pacient poate fi afișat în una sau mai multe categorii.
† Comparabil cu toxicitatea de gradul 3 conform criteriilor modificate ale OMS.
ULN - limita superioară a normalului.
Experiență la pacienții cu HBeAg negativ CHB
Datele inițiale sugerează că eficacitatea lamivudinei la pacienții cu HBeAg-negativ CHB este similară cu cea la pacienții cu HBeAg-pozitiv CHB, 71% dintre pacienți suprimând ADN VHB sub limita detectabilă a testului după un an de tratament, 67% normalizarea ALT și 38% îmbunătățirea HAI. Majoritatea pacienților (70%) au revenit la replicarea virală după întreruperea tratamentului cu lamivudină. Sunt disponibile date dintr-un studiu al tratamentului prelungit la pacienții cu AgHBe negativi (NUCAB3017) tratați cu lamivudină. După doi ani de tratament în acest studiu, normalizarea ALT a avut loc la 30/69 (43%) pacienți, iar ADN-ul VHB nu a fost detectabil la 32/68 (47%) pacienți și o îmbunătățire a scorului inflamației necrotice a avut loc în 18/49 ( 37%) pacienți.
La pacienții fără VHB mutant YMDD, s-a înregistrat o îmbunătățire a scorului inflamației necrotice la 14/22 (64%) pacienți, iar 1/22 (5%) pacienți au avut o agravare comparativ cu tratamentul anterior. La pacienții mutanți, 4/26 (15%) pacienți au avut o îmbunătățire a scorului inflamației necrotice, iar 8/26 (31%) pacienți au avut o agravare comparativ cu tratamentul anterior. Progresia către ciroză nu a avut loc la niciunul dintre pacienții din niciunul dintre grupuri.
Frecvența apariției mutantului YMDD VHB și efectul asupra răspunsului la tratament
Monoterapia cu lamivudină are ca rezultat selectarea mutantului YMDD VHB la aproximativ 24% dintre pacienți după un an de terapie și crește la 69% după 5 ani de terapie. La unii pacienți, dezvoltarea mutării YMDD HVB este asociată cu un răspuns redus la tratament, dovadă fiind niveluri crescute de ADN VHB și niveluri crescute de ALT față de nivelurile anterioare în timpul tratamentului, progresia semnelor și simptomelor hepatitei și/sau agravarea hepatitei necrotice. . Datorită riscului de a dezvolta un VHB mutant YMDD, nu este adecvată continuarea monoterapiei cu lamivudină la pacienții cu ADN seric VHB detectabil la 24 sau 24 de săptămâni de tratament (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu dublu-orb la pacienții cu CHB cu VHB mutant YMDD și boală hepatică compensată (NUC20904), cu răspuns virologic și biochimic redus la lamivudină (n = 95), adăugarea adefovir dipivoxil 10 mg o dată pe zi la lamivudină continuată 100 mg pentru 52 de ore săptămâni au dus la o scădere medie a ADN-ului VHB de 4,6 log10 copii/ml comparativ cu o creștere medie de 0,3 log10 copii/ml la acei pacienți care au primit monoterapie cu lamivudină. Normalizarea nivelurilor de ALT a apărut la 31% (14/45) dintre pacienții tratați cu terapie combinată față de 6% (3/47) dintre cei tratați cu lamivudină în monoterapie. Supresia virală a fost menținută (studiu de urmărire NUC20917) în terapia combinată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104, cu îmbunătățirea răspunsului virologic și biochimic la pacienți.
Într-un studiu retrospectiv al factorilor legați de creșteri recurente ale ADN-ului seric VHB în timpul tratamentului continuat după răspunsul virologic (descoperire virologică), 159 pacienți HbeAg-pozitivi de origine asiatică au fost tratați cu lamivudină și urmați pentru o perioadă mediană de aproape 30 de luni. Pacienții cu niveluri de ADN VHB peste 200 de copii/ml în luna a 6-a (săptămâna 24) de tratament cu lamivudină au avut un risc de 60% de a dezvolta un mutant YMDD comparativ cu un risc de 8% la pacienții cu niveluri de ADN VHB sub 200 de copii/ml în săptămâna 24 de tratament.lamivudina. Riscul de a dezvolta un mutant YMDD a fost de 63% comparativ cu 13% la limita de 1.000 de exemplare/ml (NUCB3009 și NUCB3018).
Experiență la pacienții cu boală hepatică decompensată
Studiile controlate cu placebo la pacienții cu boală hepatică decompensată au fost considerate inadecvate și nu au fost efectuate. În studiile necontrolate în care a fost administrată lamivudină înainte și în timpul transplantului, s-a demonstrat suprimarea eficientă a ADN-ului VHB și normalizarea ALT. Când tratamentul cu lamivudină a fost continuat după transplant, s-a redus reinfecția grefei indusă de VHB, pierderea crescută de HBsAg și supraviețuirea la un an a 76-100% dintre pacienți.
Așa cum era de așteptat din cauza imunosupresiei concomitente, incidența mutării YVDD VHB după 52 săptămâni de tratament a fost mai mare (36% - 64%) în populația cu transplant hepatic decât la pacienții cu CHB imunocompetenți (14% - 32%).
Patruzeci de pacienți (HBeAg negativ sau HBeAg pozitiv) cu boală hepatică decompensată sau recurență a VHB după transplant hepatic și mutant YMDD au fost înscriși în brațul deschis al studiului NUC20904. Adăugarea de 10 mg adefovir dipivoxil o dată pe zi la lamivudină continuată 100 mg timp de 52 de săptămâni a dus la o scădere medie a ADN-ului VHB de 4,6 log10 copii/ml. După un an de terapie, s-a observat și îmbunătățirea funcției hepatice. Acest grad de supresie virală a fost menținut (studiu de urmărire NUC20917) în terapia combinată în timpul celui de-al doilea an de tratament până în săptămâna 104 și majoritatea pacienților au avut markeri îmbunătățiți ai funcției hepatice și au menținut un beneficiu clinic.
Experiență la pacienții cu CHB cu fibroză avansată sau ciroză
Într-un studiu controlat cu placebo la 651 pacienți cu hepatită cronică B compensată clinic și fibroză sau ciroză confirmată histologic, tratamentul cu lamivudină (durata medie de 32 de luni) a redus semnificativ rata generală de progresie a bolii (34/436, 7,8% pentru lamivudină comparativ cu 38/215, 17,7% pentru placebo, p = 0,001), confirmând o reducere semnificativă a procentului de pacienți care au avut o creștere a scorului Child-Pugh (15/436, 3,4% față de 19/215, 8,8%, p = 0,023) sau la care a apărut carcinom hepatocelular (17/436, 3,9% vs. 16/215, 7,4%, p = 0,047). Rata generală a progresiei bolii în grupul cu lamivudină a fost mai mare la subiecții cu un ADN VHB mutant YMDD detectabil (23/209, 11%) comparativ cu subiecții fără un VHB mutant YMDD detectabil (11/221, 5%). Cu toate acestea, progresia bolii la subiecții cu YMDD în grupul cu lamivudină a fost mai mică decât progresia bolii în grupul placebo (23/209, 11% față de 38/214, 18%). Seroconversia HBeAg confirmată a apărut la 47% (118/252) dintre subiecții tratați cu lamivudină și, în timpul studiului, 93% (320/345) dintre subiecții tratați cu lamivudină au devenit ADN negativ pentru VHB (VERSANT [versiunea 1], test ADNb, LLOD Termeni de utilizare Ajutor Feedback Confidențialitate Cookie-uri