carnitinei

Carnitina este esențială pentru metabolismul energetic, permite intrarea acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii și oxidarea lor ulterioară. Este astfel un furnizor de energie pentru mușchiul scheletic și miocard. Principala sursă de carnitină este dieta (carne și produse lactate), doar 25% din carnitină se formează în organism. Tulburările metabolismului carnitinei pot fi primare (determinate genetic) și secundare (dobândite). Deficiențele congenitale în metabolismul carnitinei sunt boli rare, dar la copii încă din copilărie pot prezenta un risc de apariție a unor situații grave, chiar care pun viața în pericol (hipoglicemie etc.). Deficitul de carnitină dobândit poate fi asociat cu slăbiciune generală, oboseală și adinamie.

Etiologie

Tulburările metabolismului carnitinei includ, în special, deficiența acestuia.

Deficitul de carnitină (conform MKCH10 aparține grupului de boli: E71.3 Tulburări ale metabolismului acizilor grași) este o afecțiune metabolică în care concentrațiile de carnitină din plasmă și/sau țesuturi sunt mai mici decât nivelurile necesare funcției normale a corpului. Efectele biologice ale nivelurilor scăzute de carnitină pot să nu fie semnificative din punct de vedere clinic, ele vor deveni evidente numai dacă nivelurile sale scad la mai puțin de 10-20% din normal. Deficitul de carnitină se manifestă în funcția mușchilor, ficatului, rinichilor sau SNC. Cele mai frecvente manifestări clinice ale deficitului de carnitină sunt atacurile repetate ale așa-numitelor hipoglicemie hipoketotică, care poate fi cauzată de foamete, boli inflamatorii sau stres. Cu toate acestea, se poate manifesta și sub formă de hepatopatie, cardiomiopatie metabolică sau encefalopatie. O prezentare generală a cauzelor deficitului de carnitină se află în Tab. Nu. 1.

Deficitul primar de carnitină este o tulburare genetică, cel mai adesea cauzată de:

  • deficit de transportor de carnitină în membrana plasmatică (carnitina palmitoiltransferază, CPT),
  • deficit carnitină/acilcarnitină translocază (CACT), rolul său nu este precis elucidat, servește la îndepărtarea excesului de acetil CoA,
  • deficit acid gras acil-CoA dehidrogenază cu lanț scurt (SCAD), lanț mediu (MCAD) sau lanț lung (LCHAD),
  • defect de absorbție a carnitinei (deficit de absorbție a carnitinei CUD) sau descompunerea/excreția crescută a acesteia în urină, ducând la un deficit sistemic de carnitină.

Frecvența deficitului de transportor de carnitină cu deficiență genetică este 1 din 40.000 de nou-născuți în Japonia, 1 din 140.000 în Statele Unite, 1 din 15.500 în Regatul Unit și 1 din 300 de nou-născuți în Insulele Feroe. Prevalența a 10 tulburări metabolice moștenite (DMP) ale metabolismului aminoacizilor, acizii organici, beta-oxidarea acizilor grași și tulburările carnitinei, care pot fi detectate în screeningul neonatal (NS), este relativ mare în Slovacia 1: 1 549 grupul etnic rom este cu aproximativ 300% mai mare (1: 931; Dluholucký și Knapková, în Vitro 4/2016). De la 1 ianuarie 2013, următoarele tulburări metabolice moștenite ale oxidării acizilor grași și tulburări ale carnitinei au fost investigate prin spectrometrie de masă tandem (LC-MS/MS) în Slovacia la Centrul de screening pentru nou-născuți (SCN) din Republica Slovacă din Banská Bystrica:

  • MCAD - Deficitul de acil-CoA dehidrogenază cu lanț mediu,
  • VLCAD - deficit de acil-CoA deshidrogenază MK cu lanț foarte lung,
  • LCHAD - deficit de 3OH acil CoA dehidrogenază MK cu lanț lung,
  • CPT I - deficit de carnitină palmitoiltransferază I.,
  • CPT II - deficit de carnitină palmitoiltransferază II.,
  • CACT - deficit de carnitină acilcarnitină translocază.

În perioada de 2013 - 2017, au fost examinați un total de 281.394 de nou-născuți, incidența formelor individuale de deficit fiind în Tab. Nu. 2. Incidența tulburărilor de metabolism al carnitinei este de 1: 731 nașteri vii (date ale prof. Dluholucký, SCN SR Banská Bystrica).

Sistemul carnitin palmitoiltransferazei (CPT) constă din două proteine ​​separate situate în membranele mitocondriale exterioare (CPT1) și interioare (CPT2). În timp ce CPT2 este o proteină omniprezentă, s-a demonstrat că există trei izoforme specifice țesutului CPT1:

  1. ficat (A),
  2. mușchi (B),
  3. creier (C).

Lipsa carnitinei intracelulare afectează intrarea acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii. Ca urmare, acizii grași cu lanț lung nu sunt disponibili pentru beta-oxidare și producerea de energie și pentru producerea corpurilor cetonice (care sunt folosite de creier ca sursă de energie), iar gluconeogeneza în ficat este, de asemenea, afectată.

În deficitul enzimei CPT1 este o constatare tipică a unui raport C0/(C16 + C18) crescut și a unui raport crescut (C16 + C18: 1)/C2. Deoarece acizii grași cu lanț lung nu pot fi transportați în mitocondrii, esterii acizilor grași lungi se acumulează intracelular în citosol, acil-CoA este legat, iar acizii grași beta sunt beta-oxidați. Acest lucru se manifestă în special prin producția insuficientă de energie în timpul foametei și cererea crescută de energie (febră, stres). Clinic, se manifestă în jurul celui de-al cincilea an de viață ca atacuri repetate ale așa-numitelor Episoade asemănătoare reyei (insuficiență hepatocerebrorenală). Mai rar, tulburări de contractilitate cardiacă, cardiomegalie și aritmii sau steatoză cardiacă pot fi prezente în timpul unui atac acut. Ficatul gras acut al sarcinii (sindromul AFLP) a fost raportat la unele mame ale copiilor cu deficit de CPT 1.

Deficiență de carnitină acilcarnitină translocază (CACT)

Constatarea în screening-ul neonatal este palmitoylcarnitină crescută (C16) și raport crescut (C16 + C18: 1)/C2. În deficitul de translocază, acilcarnitinele lungi nu pot fi transportate în mitocondrii și sunt disponibile pentru beta-oxidarea acizilor grași. Organismul nu este capabil să răspundă nevoii crescute de producere a energiei din acizi grași în timpul foametei sau a nevoilor crescute de energie (febră, stres). Forma neonatală a deficitului CACT se manifestă ca hepatopatie necrotică cu hiperamoniemie, hipotensiune arterială și cardiomiopatie cu aritmii. Formă ulterioară (infantilă) se manifestă mai târziu în copilărie cu hipoglicemie fără cardiomiopatie. Boala netratată înseamnă un risc ridicat de mortalitate prematură, dar nu este clar dacă tratamentul la pacienții timpurii va îmbunătăți și evoluția clinică a bolii.

Alte boli care se manifestă ca deficit de carnitină includ următoarele. Deficitul de acil-CoA dehidrogenază cu catenă scurtă (SCAD), în care apar concentrații scăzute de carnitină, niveluri crescute ale biomarkerului specific C4-acilcarnitină și acid etilmalonic. Clinic, se manifestă în copilăria timpurie ca acidoză acută cu slăbiciune musculară, iar a doua formă „adultă” a bolii se manifestă la vârsta mijlocie ca miopatie de „stocare a lipidelor”. Manifestarea are loc după un efort fizic mare, în timpul foametei sau în boli infecțioase prelungite sau după ce ați luat o dietă bogată în grăsimi. O frecvență crescută a SCAD a fost descrisă în populația slovacă (1: 100 în populația de romi, în timp ce doar 1: 9.745 în populația ne-romă). Din rezultatele screening-ului în SCN SR în BB în anii 2013 - 2016, din 62 de pacienți cu diagnostic confirmat de SCAD, mai mult de 80% erau romi (Lisyová și colab., 2018, Dluholucký și Knapková, 2017). În perioada 2013-2017, au fost depistați un total de 285 de pacienți cu SCAD (Dluholucký - date nepublicate de la CSN SR și DFN BB).

Deficitul de acid gras acil-CoA deshidrogenază cu lanț mediu (MCAD)

Acest deficit se manifestă în timpul foametei prelungite și/sau în perioadele cu cereri crescute de energie (intervenții chirurgicale, febră, stres), când producția de energie depinde în mare măsură de metabolismul grăsimilor. Acizii grași și derivații lor potențial toxici se acumulează datorită unui defect al uneia dintre enzimele mitocondriale și producției insuficiente de surse alternative de energie. În acest DMP, dieta și măsurile cum ar fi asigurarea unui nivel suficient de glucoză și carbohidrați atunci când există necesități crescute de energie (în timpul infecțiilor respiratorii obișnuite, boli febrile etc.) sunt importante. Înainte de introducerea screening-ului DMP, în Slovacia a fost descris un caz al unui băiețel rom de 15 luni în care boala s-a manifestat în timpul unei infecții respiratorii cu hipoglicemie severă, carnitină scăzută, pierderea cunoștinței, epilepsie, creșterea aminotransferazelor și scăderea carnitinei libere. Analiza ADN a confirmat mutația K329E (G985) în gena MCAD într-o stare homozigotă (Bzdúch și colab., 2001).

În deficit acid gras acil-CoA dehidrogenază cu lanț foarte lung (VLCAD) este o concentrație crescută de tetradecenoylcarnitină (C14: 1) și un raport crescut C14: 1/C2. Din punct de vedere clinic, imaginea este similară cu MCAD. VLCAD poate avea manifestări acute și este asociat cu mortalitate ridicată (la nou-născut se manifestă sub formă de cardiomiopatie și aritmie, hepatopatie, rabdomioliză) și moarte subită dacă nu este tratată la timp. Cu toate acestea, există și cazuri cu un curs mai ușor.

Deficitul sintezei carnitinei de obicei nu este asociat cu manifestări clinice semnificative, deoarece 75-80% din carnitină este obținută de organism din alimente. Ștergerea genei TMLHE, care face parte din calea de sinteză a carnitinei și este localizată pe cromozomul X, este mai frecventă la bărbați și este asociată cu autism non-dismorf (aproximativ 1 din 330 de pacienți cu autism poate avea tulburarea; Celestino-Soper și colab., 2012). Efectul administrării carnitinei la copiii cu autism este, de asemenea, monitorizat.

Vorbim despre deficiența secundară de carnitină atunci când această afecțiune este cauzată de alte tulburări metabolice (de exemplu, tulburări de oxidare a acizilor grași, acidurie organică), epuizarea carnitinei poate fi secundară datorită formării metaboliților - acilcarnitină și inhibarea transportului carnitinei în celulele renale de către acilcarnitine ( cel mai frecvent în bolile renale cronice). Tulburările de oxidare a acizilor grași determină acumularea excesivă de lipide în mușchi, inimă și ficat și pot duce la miopatie (care afectează și inima) și hepatomegalie. Acilcarnitinele cu lanț lung sunt toxice și pot avea un efect proaritmogen, cu un risc crescut de moarte subită cardiacă. Encefalopatia se poate dezvolta din cauza disponibilității reduse a corpilor cetonici și a hipoglicemiei recurente.

Deficitul de carnitină este expus riscului nașterile premature nu maturizează nou-născuții datorită imaturității sistemului renal și, de asemenea, datorită afectării biosintezei carnitinei (acești copii sunt strict dependenți de aprovizionarea cu carnitină exogenă pentru a menține nivelurile normale de carnitină plasmatică). Deficitul de carnitină poate apărea și iatrogen, de exemplu. în timpul tratamentului cu valproat și alte anticonvulsivante utilizate pentru a trata epilepsia sau nutriția parenterală formulată necorespunzător (Tabelul 1).

Concentrații crescute de carnitină

Suplimentarea cu L-carnitină nu este neobișnuită în timpul dietelor de reducere (arzătoare de grăsimi) sau la sportivi. Carnitina susține și crește rezistența în timpul performanțelor sportive, este importantă în convalescență, previne apariția rapidă a oboselii în timpul exercițiului. (Roger Fielding și colab., 2018)

Administrarea carnitinei în diferite boli

În ultimii ani, multe studii s-au concentrat pe cercetare potențial terapeutic al L-carnitinei și al derivatului său acetilat de acetil-L-carnitină (ALCAR) în neuroprotecție în multe afecțiuni (de exemplu, leziuni hipoxico-ischemice ale SNC, leziuni traumatice ale creierului, boala Alzheimer, demență, sarcopenie senilă, sindrom de oboseală etc. (Malaguarnera și colab., 2007). Acetil-L-carnitina (ALCAR) are proprietăți neurobiologice, care includ modularea: (1) activității energiei cerebrale și a metabolismului fosfolipidic; (2) macromolecule celulare, inclusiv factori neurotrofici și neurohormoni; (3) morfologie sinaptică; și (4) transmiterea sinaptică a mai multor neurotransmițători.

Administrarea de L-carnitină (4-9 g carnitină pe zi) după infarct miocardic acut (MI) a dus la o reducere de 27% a mortalității globale, 65% aritmii ventriculare și 40% angina pectorală peste 2 luni, dar nu a redus riscul de insuficiență cardiacă sau de IM recurent (DiNicolantonio și colab., 2013, meta-analiză).

Tratamentul cu suplimente de carnitină (3-4 g/zi timp de o săptămână) a atenuat oboseala la majoritatea bolnavi de cancer în timpul chimioterapiei și a avut, de asemenea, un efect pozitiv la pacienții cu cancer terminal (Graziano și colab., 2002; Cruciani și colab., 2004). În ambele studii, majoritatea pacienților au avut niveluri scăzute de carnitină înainte de suplimentare.

Efectul administrării carnitinei a fost studiat și la pacienții cu boală hepatică nealcoolică (NAFLD), la care suplimentarea a dus la o îmbunătățire atât a enzimelor hepatice, cât și a sensibilității la insulină (Malaguarnera și colab., 2010). O meta-analiză a studiilor cu L-carnitină pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină confirmă efectul său benefic, dar lipsesc studiile randomizate pe termen lung, controlate cu placebo (Xu și colab., 2017).

Administrarea carnitinei a fost, de asemenea, monitorizată tu bărbați cu infertilitate, dar suplimentarea cu 3 g de carnitină zilnic timp de 24 de săptămâni nu a îmbunătățit motilitatea spermei sau a crescut numărul total de spermatozoizi mobili în comparație cu placebo (Sigman și colab., 2006).

Există riscuri pentru sănătate din cauza consumului excesiv de carnitină?

La doze de aproximativ 3 g de carnitină pe zi, suplimentarea poate provoca greață, vărsături, crampe abdominale, diaree (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/#en20). Efectele secundare rare includ slăbiciune musculară la pacienții cu uremie și convulsii la pacienții cu epilepsie.

Utilizarea terapeutică mai largă a carnitinei este împiedicată nu numai de lipsa studiilor clinice controlate cu placebo, ci și de faptul că, ca orice tratament, își prezintă riscurile.

L-carnitina conține, de asemenea, trimetilamină în structura chimică, o substanță care se formează prin microflora intestinală din colină și fosfatidilcolină pentru a forma un intermediar cunoscut sub numele de trimetilamină (TMA). Într-o revistă de prestigiu Medicina naturii erau în r. 2013 au publicat rezultatele cercetărilor efectuate de Koeth și colab., Care au arătat că microbiomul intestinal produce trimetilamină (TMA), care este metabolizată în continuare în trimetilamină-N-oxid proaterogenă (TMAO) și din L-carnitină din carne roșie, accelerând astfel ateroscleroza (Koeth și colab., 2019).

Diagnostic

Diagnosticul prenatal

Screening pentru nou-născuți

De cand În 2013, examenele pentru tulburări metabolice ereditare (DMP) au fost adăugate, de asemenea, la screeningul în Slovacia și în cadrul acestora și pentru tulburări de oxidare a acizilor grași mitocondriali - (MCAD, VLCAD, CPT I., CPT II., CACT, LCHAD).

Raportul crescut de carnitină liberă la C16: 0 (palmitoilcarnitină) plus acilcarnitine C18 (C18: 1, acid oleic și acid linoleic C18: 2) dintr-o picătură de sânge nou-născut luată în a 4-a zi a vieții unui copil este examinată prin spectrometrie de masă tandem (MS/MS), (Fingerhut și colab., 2001; Sim și colab., 2001).

Diagnosticul postnatal

Diagnosticul postnatal se bazează pe teste de laborator de susținere, teste ale metabolitilor din sânge și teste genetice.

Susținerea constatărilor de laborator: