Tulburări ereditare ale metabolismului Doc. Ing. Anna Trakovicka, CSc. KGPB 2012/2013

metabolismului

6. Prezentare generală a DPM 1. DPM a glucidelor 2. Icter familial non-hemolitic 3. DPM lipoproteinelor 4. DPM aminoacizi 5. DPM proteine ​​6. Mucopolizaharidoze 7. Alte boli metabolice moștenite

GLUCOGENIC Alanină Asparagină Aspartat Cisteină Glutamat Glutamină Glicină Prolină Serină Arginină Histidină Metionină Valină GLUCOGENIC/KETOGENIC Tirozină Izoleucină Lisină Fenilalanină Treonină Triptofan KETOGENIC Leucina

Rezerva de aminoacizi liberi din organism apare din degradarea și rotația proteinelor din corp și furnizarea de aminoacizi sub formă de proteine ​​alimentare nu formează un depozit de aminoacizi precum grăsimile (țesutul adipos) sau zaharurile (glicogenul) servește ca sursă de sinteză a precursorilor biomoleculelor (neurotransmițători, enzime, hormoni etc.) ca sursă importantă de energie Metabolizarea grupării amino și a scheletului de carbon al AK este coordonată

Metabolism AK Proteine ​​Glucoză Hidroliză/proteosinteză AK Deaminare Aminoacizi glucogeni Piruvat Aminoacizi cetogeni Acetil - CoA

Căi de metabolism AK Scindarea transaminării grupului amino și transferul acestuia la acid ceto Dezaminarea oxidativă oxidarea aminoacizilor la acid ceto și formarea amoniacului prin scindarea grupului amino Eliminarea moleculei de apă aminoacizii se transformă în imină instabilă, care se descompune în acid ceto și amoniac

Metabolism AK - prezentare generală Proteine ​​14.000 g Proteoliză 1-2% 300 g/zi Proteosinteză 300 g/zi Proteine ​​alimentare Alimentare cu aminoacizi liberi Purină, pirimidină, amine, pirole etc. catabolism anabolism C-schelet AK sinteză 30-40 g/zi degradare AK 120-130 g/zi amoniac carbohidrați lipide CO 2 + apă uree 25-35 g/zi cation amoniu

Defecte congenitale ale metabolismului aminoacizilor hiperglicinuria Boala Hartnup homocistinurie cistinurie hiperprolinemie histidinemie alcaptonurie hidroxiprolinemie cistationinúrie betaaminoizobutyricacidúria hipercistinemie ketoacidúrie (boală sirop de arțar) hiperoxalurie

Tulburări ale metabolismului sulfului Cistinurie congenitală Creșterea excreției urinare a cisteinei Reabsorbția renală a cisteinei, lizinei, argininei și ornitinei Benigna, calculi renali Homocistinurie ereditară Dezvoltarea rapidă a aterosclerozei

Cauza cistinuriei: defect de transport în timpul reabsorbției cistinei și aminoacizilor dibazici ornitină (Orn), arginină (Arg) și lizină (Lys) din lumenul tubului proximal și intestinului subțire. Frecvență: 1: 10.000 tulburări monogene multialelare 3 tipuri, dar mutații de doar 2 gene (SLC3A1 și SLC7A9) loci: cromozomi 2 și 19 cromozom 2 (SLC3A1) tip A, cromozom 19 (SLC7A1) tip B, cromozomi 2 și 19 (SLC3A1/SLC7A1) tip AB

Simptome ale inflamației recurente a tractului urinar - deja la sugari temperatura, greață, vărsături, diaree oboseală cronică, slăbiciune, depresie; miros de sulf sânge în urină, durere descoperirea accidentală a cristalelor hexagonale în sedimentul de urină mai des în 2.-3. Singura manifestare fenotipică a cistinuriei este urolitiaza cu cistină - pe tot parcursul vieții. Boala este de obicei mai severă la bărbați, formarea calculilor nu se corelează cu concentrația de AK secretată; frați curs diferit

Prevenirea pietrei de terapie: regimul de băut necesar aport> 2 l/zi (eficient); alcalinizarea urinei dietă scăzută de Na/proteine ​​reduce cistinuria cu 400 de mutații) Cele mai frecvente: Q232Q (CAA> CAG), V245V (GTG> GTA), L385L (CTG> CTC)

Simptome clinice de fenichetonurie: retard mental (IQ 20 50, doar 2% dintre copii au un IQ mai mare de 60) simptome neurologice (hiperactivitate, hipertensiune musculară, tremor, modificări ale EEG) pigmentare scăzută a pielii, a părului și a irisului eczeme comune % dintre pacienți realizează fără tratament 30 de ani constatări de laborator: hiperfenilalaninemie, fenilcetonurie miros înțepător de urină și sudoare (fenilacetat de șoarece)

Terapia cu fenilcetonurie: dieta săracă în fenilalanină, nivelul de fenilalanină din sânge trebuie să fie sub 0,75 mmol/l doar 15% proteine ​​reziduuri naturale în medicamente (AK, vitamine și minerale). Tratamentul în 3 luni de viață previne simptomele, în special tulburările mentale

Fenilcetonurie - dietă „Alimente interzise” Carne: toate tipurile, ouă, lapte și produse lactate Produse de patiserie: chifle, pâine, produse de patiserie, produse de patiserie de lungă durată, pâine scurtă, produse de patiserie sărate, făină (grâu, ovăz, orez, soia, secară) nuci, fructe uscate, leguminoase, ciocolată, bomboane de gelatină băuturi îndulcite cu îndulcitor artificial aspartam Alimente adecvate în cantități limitate cartofi și produse din cartofi, orez Fructe: banane, portocale, mandarine Legume: spanac, varză, varză, varză de Bruxelles, conopidă, sterilă. mazăre, porumb, verde steril. fasole Altele: ketchup, muștar, maioneză

Fenilcetonurie - dietă Alimentare adecvată, poate fi servită fără restricții Zahăr, miere, gemuri, unt, unguent, uleiuri vegetale Pâine cu conținut scăzut de proteine: pâine închisă și sfântă PKU, pâine scurtă Protam, pâine dulce - sandviș cu fructe, pâine Linz, biscuiți dulci, prăjituri cu miere Alte compoturi, bulion de legume Pastele de cereale PKU (supă, midii, articulații, sticle), făină Apromix, Vitaprotam pentru îngroșare - Maizena, Solamyl, pudră de budincă

transmiterea Alcaptonuriei omogentizate: defect enzimatic recesiv autosomal: gena HGO a acidului homogentizic oxidazic, 14 exoni fumarat Locus: 3q2, 3q13.3-q21, 3q21-q24, 3q21-q23, sau 3q25-q26) Mutații: deleții, site-uri de ștergere, straturi, acetoacetat

Semne clinice de alcaptonurie: durata pe termen lung - ocronoză (= decolorarea maro-neagră a cartilajului și a țesuturilor conjunctive, excreția pigmentară apoi decolorarea zonei genitale și fosile axilare artrita ocronozei (= modificări degenerative și inflamatorii ale articulațiilor cu mișcare și durere restricționate) anomalii în aer sau prin adăugarea de alcali, dovezi ale acidului homogentisic prin cromatografie

Albinismul nu formează melanină Tipuri de albinism: oculocutanat - 10 tipuri de tirozină hidroxilază-negativă tuturor pigmenților oculari lipsesc tirozina hidroxilază pozitivă - unii pigmenți oculari sunt prezenți autozomali recesivi oculari și legați de cromozomul X

Albinism defect enzimatic: tulburări ale producției de melanină, fenol oxidază (tirozinază) în melanocite Gene: TYR (11q14-q21), OCA2 (ch15q), TYRP (9p23), SLC45A2 (5p13.2), MC1R Expresia fenotipică de tip 1 la 4 MC1R genă - Receptorul melanocortinei-1 este un locus epistatic: cromozomul 16q24.3

Albinism Semne clinice: Deficitul de melanină sau melanina nu se formează în piele sau în ochi Constatări de laborator: Scăderea activității fenol oxidazei în melanocite Transmisie: albume autosomale recesive, oculare. recesiunea. legat sexual, album de piele. terapia autosomală dominantă: gena OCA2 necunoscută - sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi

Tirosinemie Deficiență de fumarat acetoacetază sau tirozin aminotransferază Curs acut în copilărie.

Tirosinemie Tulburare ereditară a degradării tirozinei. autosomal recesiv trei tipuri (tip I, tip II, tip III)

Tipuri de tirozinemie deficit enzimatic de tip I fumarylacetoacetate hydrolase (FAH). Deficiență enzimatică de tip II tirozin aminotransferază (TAT). Deficitul enzimei 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei (HPPD) de tip III.

Tirosinemia de tip I. - Gena FAH Cromozomul 15 conține 14 exoni și atinge o lungime de 35 kb de 34 de mutații asociate cu HT1

Fumarylacetoacetate hydrolase FAH este ultimul dintr-o serie de 5 enzime de tirozină catabolism. Metalloenzima catalizează hidroliza 4-fumarilacetoacetatului în fumarat + acetoacetat. Deficitul de FAH determină acumularea de succinil acetonă, maleil acetoacetonă și fumaryl acetoacetat

Tirosinemia de tip II. - gena TAT codifică tirozina aminotransferază Lungimea genei 10.9kb Compus din 454-AA; greutate

50,4kDa. 12 exoni din 13 mutații asociate cu HT2.

Tirozin aminotransferază TAT - prima enzimă dintr-o serie de cinci reacții de degradare a tirozinei în enzima dependentă de citosol piridoxal 5-fosfat (PLP) Transaminarea tirozinei și a-cetogluteratului în p-hidrofenilpiruvat și glutamat. specificitate strictă a substratului

Tirosinemia de tip III. - Gena HPPD Datorită unei mutații a genei HPPD, care codifică enzima 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenază Tip rar, moștenire autozomală recesivă Deficiență a 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenazei (HPPD).

Hiperlisinemia gena AASS Cromozomul 7 Locus 7q31.3 Codifică enzima AminoAdipat-Semialdehidă Sintază Enzimă bifuncțională a căii de degradare a lizinei 5 mutații

Sindromul Smith-Magenis Gena SHMT1 - Serina hidroximetiltransferază Locus: 17p11.2 Primul pas în calea conversiei reversibile a serinei și tetrahidrofolatului în glicină și 5,10-metilen tetrahidrofolat Mutația induce splicing alternativ și transcriere și formarea a două isoforme de enzima

Gena SDSL - Proteină asemănătoare serinei dehidratazei Locus: 12q 24.13-24.21 Dimensiunea genei: 16.040 baze Dimensiunea enzimei: 329 AMK; 34674 Mutație Da: cofactor necunoscut: Subunitate de piridoxal fosfat: Homodimer

Tulburări ale metabolismului AK ramificat valină, leucină, izoleucină Energia din ficat nu este energie procesată pentru degradarea mușchilor și a creierului: dezaminare (2-oxoacizi) decarboxilare (prin CoA) Nu există decarboxilare în leucinoză.

Leucinoză (boală de urină cu sirop de arțar) MSUD, cetoacidurie cu dezvoltare. transmiterea lanțului: defect enzimatic autosomal recesiv: decarboxilarea oxidativă obligatorie a bolii L-izoleucină, L-valină, L-leucină este cauzată de acumularea simptomelor clinice AK: întârziere mentală și de dezvoltare severă primele simptome: miros caracteristic de urină - miros al produsului sirop de arțar (aparent acid L-β-metil-α-oxovaleric la 6 zile după naștere) constatări de laborator: prezența cetoderivatelor de L-izoleucină, L-valină, L-leucină în terapia cu urină: dietă cu cantitate atent controlată de leu, ile și val, care este nevoile ajustate. Când acești aminoacizi sunt îndepărtați complet, proteinele corpului sunt descompuse.

Genele BCKDHA, BCKDHB, DBT și DLD Mutațiile elimină funcția complexului proteic al metabolismului normal al leucinei, izoleucinei și valinei. Cromozomul genei BCKDHA 19 la locusul 19 q13.1 și 13.2. Cromozomul genei BCKDHB 6 în poziția 6 q 14.1. Gena DBT - cromozomul 1 al transacilazei E2 cu dihidrolipoamidă ramificată la locus 1 p 31. Gena DLD - cromozomul 7 al dihidrolipoamidei dehidrogenazei la locul 7q31-q32

Acidemia izovalerică Datorită mutației genei IVD care codifică enzima izovaleril CoA dehidrogenază Al treilea pas în prelucrarea leucinei moștenirea autozomală recesivă Deficitul enzimatic crește izovalerilglicina în urină și izovalerilcarnitina în plasma sanguină

Acidurie hidroximetilglutarică Gena HMGCL Locus: 1p36.11 Enzimă: 3-hidroxi-3-metilglutaryl-CoA liasă Joacă un rol esențial în metabolismul energetic al proteinelor și grăsimilor Deficitul induce aciduria metabolică Mutații (identificate) - 1 deleție mare, 1 mutație fără sens (glu279lys ) și 2 mutații de îmbinare Semne clinice: deshidratare, convulsii, letargie, coma Sindromul Reye

Aciduria 3-metilglutaconică (MGA) 5 subtipuri cunoscute Tipuri de moștenire autosomale recesive Mutațiile duc la o formă aberantă a proteinei 3-metilglutaconil-coa hidratază: Tipul MGA1: cromozomul genei AUH 9q 22.31, mutații: tranziția 589C-T în exonul 5 ( arg197 R197X) substituție, tranziție 650G-A (substituție gly217asp (G217D), tranziție 991A-T (lys331-ter (K331X),

Aciduria 3-metilglutaconică (MGA) Gena MGA3 OPA3 - cromozom 19q13.2-q13.3 Codifică atrofia optică 3 Proteină care joacă un rol important în procesul apoptozei celulare Tip MGA4 defect al metabolismului energiei mitocondriale Tip MGA5 Gena ADNJC19 cromozom 3q26.33 (6 exoni) codifică subunitatea TIM14 a translocazei intromembrane mitocondriale

Acidurie 3-metilglutaconică (MGA) Tip MGA2 tip recesiv legat de X, moștenire genă TAZ cromozom Xq28 Codifică proteina mitocondrială intramedulară cardiolipină Mutații: conversia C/G în poziția 441 determină substituția tir51-ter (Y51X) prin tranziția 352T-C8 provoacă C118R) substituirea cardiopatiei

Hipertriptofanemie Acumularea masivă de triptofan sau kinurenină în sânge din cauza unei întreruperi a căii metabolice a triptofanului Tulburări de neurotransmisie Leziuni ale creierului și SNC Gena LAT2 - Linker pentru activarea celulelor T membru al familiei 2 Cromozomul 7q11.23 14 exoni Splicarea alternativă a mrna generează 3 variante a transcrierilor codifică toate

Hipertriptofanemia gena TAT1 - transportor de aminoacizi de tip T 1 genă SLC16A10 - Familia purtătoare de solut 16 (transportor de acid monocarboxilic), membrul 10; Cromozomul 6q21-q22.

Sarcozinemia (SAR) Glicină-sinteză Gena SAR Cromozomul 9 - locus 9q33-q34 codifică enzima sarcozină dehidrogenază SAR se caracterizează prin niveluri crescute de sarcozină în plasma sanguină și urina („sarcosinuria) poate rezulta dintr-un defect congenital în metabolismul acidului sarcosinic sau deficit sever de acid în frunză legat de necesitatea transformării sarcozinei în glicină.

Acidemia D-glicerică Datorită unei mutații a genei GLYCTK care codifică enzima glicerat kinază Gliceratul kinază este o enzimă care catalizează conversia acidului D-gliceric (D-glicerat) în 2-fosfoglicerat Conversia reacției are loc în mai multe procesele metabolice, inclusiv serina, catabolismul fructozei) Activitatea insuficientă a glicerat kinazei duce la acumularea de acid D-gliceric (D-glicerat) în fluidele și țesuturile corpului Simptomele bolii (în forma sa cea mai severă) includ afectarea neurologică progresivă, mentală/motorie întârziere, hipotensiune, convulsii, eșecul prosperării și acidoză metabolică

Acidemia L-glicerică (aciduria L-glicerică), de asemenea, Hiperoxaluria tip II. Gena GRHPR (codifică enzima glioxilat reductază)/hidroxipiruvat reductaza ") Gena GRHPR conține 9 exoni cuprinzând aproximativ 9 kb, boala este asociată cu mutații ale genei. Mutații: deleție cunoscută103 substituție de delgă tranziție 295C-T (arg99-ter)

Deficiența de glutation sintetază genă GSS - gena glutation sintetază Cromozomul 20, locus 20q11.2 secreție masivă de 5-oxoprolină, acidoză metabolică, anemie hemolitică și afectarea sistemului nervos central Identificat 7 mutații în locusul GSS și 6 alele: 1 mutație a locului de îmbinare, 2 ștergeri și 4 mutații fără sens

Deficiența tranziției glutation sintetazei G-A în secvența terminală a exonului 4 (poziția 491) poate provoca o eroare de îmbinare sau o mutație cu sens greșit (arg164gln); și în exonul 1, o ștergere a nucleotidei G 3 sau 4 (în secvența cdna paragraful 1 din ATGGCC.), rezultând o mutație de schimbare a cadrelor și/sau ștergerea site-ului de pornire a traducerii. Aceste 2 modificări au fost desemnate respectiv 491G-A. 3 (4) delg, 2 mutații missense: - 373C-T, duce la substituția arg125cys - 941C-T, duce la substituirea pro314 la leu - Ștergerea 6-bp în cadru (1137del6) duce la ștergerea val380 și gln381) în exonii 4, 9 și 11. Mutația transmisă de tatăl Arg125/cys

Deficiența GAMT - gena GAMT de guanidinoacetat metiltransferază Situată pe cromozomul 19p13.3. GAMT este a doua enzimă din calea metabolică a glicinei Amidinotransferaza transformă glicina în guanidinoacetat; GAMT - guanidinoacetat metiltransferaza se transformă în creatină împreună cu S-adenosilmetionina ca donator de metil. GAMT este sintetizat în celulele umane ca răspuns la stresul genotoxic și metabolic GAMT este esențial pentru reglarea dependentă de p53 a biosintezei creatinei și a oxidării acizilor grași și a apoptozei ca răspuns la privarea de glucoză

GAMT- mutații Înlocuirea 327G-A, în exonul 1 duce la substituția trp20-ser (W20S), tranziția 506G-A în exonul 5 duce la substituirea cys169-tyr (C169Y), conversia 148A-C duce la substituția met50-leu (M50L )) O gamă largă de simptome neurologice

Encefalopatia glicinică (NKH), cunoscută și sub numele de hiperglicemie necetotică Tulburare autosomală recesivă a metabolismului glicinei Glicina este cel mai simplu aminoacid, nu are stereoizomeri poate acționa ca neurotransmițător în creier, acționează ca inhibitor al măduvei spinării și trunchiul cerebral cel mai frecvent în creierul aminoacizilor (după fenilcetonurie) - incidența 1: 60.000 de simptome sunt neurologice clinic această tulburare se caracterizează prin niveluri neobișnuit de ridicate de aminoacid glicină în fluidele și țesuturile corpului, în special în lichidul cefalorahidian

Glicina este metabolizată în produsul final amoniac și dioxid de carbon prin sistemul de scindare a glicinei (GCS) GCS - complexul enzimatic este format din patru subunități proteice: proteina P, proteina H, proteina T și proteina L fiecare subunitate este codificată de propria genă GCS are un nivel ridicat de activitate în ficat, creier și placentă moștenire autozomală recesivă

Gena GLDC Codifică subunitatea glicinei dehidrogenază (cunoscută și sub denumirea de "glicină decarboxilază" Locus 9p22 Mutațiile genei determină 70-75% din manifestările bolii Gena AMT Codifică subunitatea aminometiltransferazei, Locus 3p21.2-p21.1. Lungime 6 kb, 9 exoni, 8 mutații SN Tranziția GA duce la substituirea glip-asp în poziția 269 (G269D)

Gena GCSH codifică proteina H - H subunitatea GCS "Locus 16q23.2 Dimensiunea 13,5 kb conține 5 exoni. Mutații - 5 SNPs Gena GCSL Codifică proteina L a GCS mitocondrială dihidrolipoamidă dehidrogenază Locus 7q31-q32