obiecte

abstract

Tulburarea depresivă principală este o afecțiune etiologică etiologică în care nucleul și caracteristica specifică este mestecarea depresivă. 2

Stilul reacției rumegătoarelor, uneori denumit mestecarea depresivă, poate fi definit în mai multe moduri. 3 Într-un sens mai larg, este o formă de inflexibilitate cognitivă sau cogniție persistentă care prelungește impactul negativ al factorilor de stres din viața de zi cu zi. 4, 5 În plus, poate implica deteriorarea controlului cortical de sus în jos în procesele mnemonice, rezultând o supraviețuire nedorită și incontrolabilă în amintiri deranjante. Stilul de răspuns la supraviețuire în legătură cu depresia este perceput ca o gândire repetată și pasivă despre sentimentele și problemele asociate cu anxietatea și starea de spirit depresivă, care agravează și prelungește depresia. 7 Într-adevăr, s-a demonstrat că stilul de răspuns la mestecat prezice debutul și nivelul viitoarei depresii. 7, 8 Aceste fapte sugerează că un stil de reacție a rumegătoarelor sau de mestecat scurt (așa cum se spune în general) este un potențial fenotip tranzitoriu pentru depresie.

Mestecarea este o trăsătură ușor moștenită, cu o rată de moștenire de 20-40% pe baza studiilor duble. 9, 10 Cel mai important, corelația fenotipică dintre starea de spirit deprimată și ruminare pare să fie explicată în principal de factori genetici comuni. 9, 10 Prin urmare, factorii genetici de risc pentru mestecat sunt susceptibili de a avea un rol fiziopatologic în dezvoltarea depresiei; Cu toate acestea, studiile studiului asocierii genomului fără ipoteza completă a ruminației nu au fost încă publicate. Folosind o abordare genetică candidată, se crede că atât genele dopaminergice, cât și cele serotoninergice sunt implicate în mestecare (DRD2 (ref. 11) COMT (ref. 12) și transportorul de serotonină SLC6A4 (ref. 13)) și, de asemenea, sunt investigate pe larg pentru flexibilitate cognitivă și inhibare. reacții (vezi recenzia în Logue și Gould 14). În plus, genele legate de plasticitatea neuronală și sinaptică (KCNJ6 (ref. 15), CREB1 (ref. 15, 16) și BDNF (ref. 13, 16) și răspunsul la stres (NR3C2 (ref. 17)) au arătat asociații semnificative cu mestecând.

Funcția alterată a folatului și un ciclu legat de un singur carbon au fost implicate de mult timp în patogeneza depresiei, precum și a inflexibilității cognitive sau a cunoașterii persistente, dar rolul lor potențial în mestecat nu a fost investigat. Mai precis, folatul este esențial pentru catabolismul homocisteinei, iar deficiența de folat și homocisteina crescută sunt asociate atât cu depresia, cât și cu cogniția inflexibilă. 18, 19, 20 Aceste modificări metabolice sunt, de asemenea, asociate cu alterarea metabolismului monoaminelor cerebrale și afectarea plasticității neuronale. 19, 20

Cea mai investigată variantă genetică a căii folatului este polimorfismul MTHFR C677T (rs1801133), care duce la substituirea alaninei (alelei C) cu valina (alelei T) în proteina 5,10-metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR). Alela MTHFR 677 T codifică o enzimă termolabilă și mai puțin activă care este asociată cu scăderea nivelului de folat și creșterea nivelului de homocisteină. În ciuda efectului său metabolic puternic, acest polimorfism a demonstrat rezultate contradictorii în studiile asociației genetice a cunoașterii inflexibile, mutația T se corelează cu performanța cognitivă. Îmbătrânirea Neurobiolului 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click on data-track-tag = link> 22 depresie majoră 1, 23 și alte tulburări neuropsihiatrice, cum ar fi boala Alzheimer (AD), 24 tulburare bipolară și schizofrenie

Trei studii raportează că alela A a polimorfismului (rs11754661) într-o altă genă implicată în metabolismul folatului, MTHFD1L, a arătat o asociere semnificativă cu un genom larg cu debut tardiv AD, 25, 26, 27, deși un studiu a fost negativ. 28 MTHFD1L codifică enzima 10-formil tetrahidrofolat sintetază monofuncțională mitocondrială umană (C1-THF-sintază). Alela A, similară cu alela MTHFR 677 T, este asociată cu concentrații crescute de homocisteină. În plus, această enzimă este necesară pentru producerea de formiat mitocondrial, un substrat esențial pentru biosinteza citoplasmatică a purinei și timidilatului, biosinteza metioninei și metabolismul aminoacizilor. 29, 31 Deși legătura directă între mestecat și AD este până acum doar ipotetică, 32 asocierea genei MTHFD1L cu ​​declinul cognitiv legat de vârstă, împreună cu rolul său cheie în dezvoltarea neuronală normală, 31, 33, 34 sugerează că ar putea de viață.

În acest studiu, am examinat asocierea stilului de răspuns rumegător cu MTHFR rs1801133 și MTHFD1L rs11754661. Am emis ipoteza că variantele genetice din calea folatului sunt asociate cu mestecarea, un factor cognitiv de risc pentru depresie. În plus, am investigat relația dintre genele căii folate, fenotipurile de mestecat și depresia.

Materiale și metode

Acest studiu a făcut parte din studiul NewMood finanțat de Uniunea Europeană (New Molecules in Mood Disorders, EU Sixth Framework Program, LSHM-CT-2004-503474), care a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de autoritățile locale. Comitete de etică (Comitetul de cercetare etică North Manchester, Manchester, Regatul Unit; Comitetul de etică pentru știință și cercetare al Consiliului de cercetare medicală, Budapesta, Ungaria).

participanți

Participanții cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani au fost recrutați prin practici generale și reclame din Budapesta, Ungaria și prin practici generale, reclame și un site web din Greater Manchester din Marea Britanie. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris. N = 2204 persoane (n = 895 din Budapesta și n = 1309 din Manchester) au furnizat informații despre sex, vârstă și mestecat completând chestionarul NewMood (în limba engleză sau maghiară, după caz) 16 și genotipate cu succes pentru MTHFR rs1801133. furnizarea ADN-ului cu un kit de prelevare de salivă genetică. MTHFD1L rs11754661 a fost genotipat cu succes la 2120 subiecți de la cei care au furnizat informații despre sex, vârstă și mestecat (n = 862 din Budapesta și n = 1258 din Manchester). Toți indivizii erau de etnie albă europeană și nu aveau rude în studiu.

Evaluarea fenotipică

Am folosit o Scală de Răspuns Ruminativ de 10 puncte pentru a măsura rumegarea, 8 și scorul de mestecat calculat ca un scor ponderat continuu: suma scorurilor articolului împărțit la numărul de articole finalizate. Chestionarul NewMood a inclus, de asemenea, măsurători a două fenotipuri diferite de depresie. Simptomele depresive actuale au fost măsurate prin itemi depresivi și alte itemi de inventar scurt al simptomelor (BSI), 35 folosind un scor ponderat (vezi mai sus, în mestecat). Depresia pe tot parcursul vieții raportată a fost derivată din chestionarul de bază și a fost confirmată într-o subpopulație cu interviuri de diagnostic direct. 16

genotipare

Pentru genotipare, am colectat celule mucoase bucale și am extras ADN genomic conform unei metode validate. Două polimorfisme nucleotidice unice (SNPs), MTHFR rs1801133 și MTHFD1L rs11754661 au fost genotipate prin tehnologia Sequen MassARRAY (Sequen, San Diego, CA, SUA, www.sequenom.com). Toate lucrările de laborator au fost orbite de fenotip și efectuate în conformitate cu cerințele ISO 9001: 2000 de management al calității.

Analize statistice

Rezultatul

Alela mai mică este T pentru MTHFR rs1801133 și A pentru MTHFD1L rs11754661. Ambii SNP se aflau în echilibru Hardy-Weinberg la Budapesta, Manchester și într-un eșantion combinat. Pentru rs1801133, valorile P sunt după cum urmează: P = 0,384 în Budapesta, P = 0,670 în Manchester și P = 0,852 în eșantionul combinat. Pentru rs11754661, P = 1 la Budapesta, P = 0,064 în Manchester și P = 0,122 în eșantionul combinat. O descriere a eșantionului total, în special pentru Budapesta și Manchester, este dată în Tabelul 1. După cum se poate observa în Tabelul 1, eșantioanele din Budapesta și Manchester diferă semnificativ în ceea ce privește vârsta, frecvențele genotipice rs11754661, mestecarea și ambele fenotipuri depresive, care înseamnă că este rezonabil să includem ca variabilă predictor în ecuațiile de regresie.

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

diferite

Mijloace (și propriile lor) de reziduuri standardizate pentru scorurile de supraviețuire conform genotipului rs11754661. Au fost create modele liniare generale pentru scorurile de ruminare ca variabilă de ieșire, în special în Budapesta, Manchester (cu vârsta și sexul ca covariabile) și într-un eșantion combinat (cu vârsta, sexul și populația ca covariabile). Reziduurile standardizate ale acestor modele au fost apoi vizualizate în conformitate cu genotipul MTHFD1L rs11754661, care reprezintă varianța ruminației care nu a fost luată în considerare în funcție de vârstă, sex și populație. Purtătorii prezintă o mestecare mai mare decât purtătorii cu genotipul GG din Budapesta ( A ), Manchester ( b ) și, de asemenea, în eșantionul combinat ( c ).

Imagine la dimensiune completă

În mod similar, am efectuat o meta-analiză a diferenței medii combinate între purtătorii MTHFR rs1801133 T și cei cu genotipul CC. Mediile (și sd-ul lor) ale reziduului standardizat pentru scorul de supraviețuire sunt după cum urmează: -0,04 ± 0,993 pentru purtătorii T din Budapesta, 0,05 ± 1, 006 în grupul CC din Budapesta; și -0,03 ± 1, 002 în purtătorii T în Manchester, 0,05 ± 0,995 în grupul CC din Manchester. Modelul continuu de efecte aleatorii a obținut o diferență medie combinată (și valoarea sa) de -0,084 ± 0,043 (P = 0,051), care este baza pentru rezultatul modelului dominant între regresii liniare, în care purtătorii T au tendința nominală de a mesteca mai puțin. ca grup CC (Tabelul 2). Ca și în cazul rs11754661, rezultate nesemnificative ale testului de eterogenitate între Budapesta și Manchester (tau 2 39, unde indicele SNP al genei MTHFD1L (SNP cu cea mai mare asociere semnificativă (rs563440; P = 0,004)) cu depresie majoră ca Indicele SNP al MTHFR (rs17037425; P = 0, 079).

Nepotrivire între efectele MTHFR și MTHFD1L

Pot exista mai multe motive legate de nepotrivirea dintre efectele MTHFD1L și MTHFR. În primul rând, cele două enzime au roluri biochimice diferite (vezi Figura 2 și referințele 29, 40, 41). Mai precis, MTHFD1L ar putea spori atât producția de 10-formil-THF, cât și producția de formiat citoplasmatic, sinteza S-adenosilmetioninei (SAM). Generarea de 10-formil-THF este protectoare pentru mitocondrii, mutația T se corelează cu performanța cognitivă. Îmbătrânirea Neurobiolului 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click on data-track = link> 22 deoarece SAM este un important donator de metil în procesele de reglare epigenetică legate de memorie, învățare, cunoaștere și comportament .18 și este, de asemenea, crucială în sinteza dopaminei, serotoninei și noradrenalinei din creier.41 În schimb, MTHFR poate susține doar una dintre aceste două direcții, și anume formarea de 10-formil-THF sau sinteza SAM. pe seama celeilalte, mutația T se corelează cu performanța cognitivă Neurobiol Aging 2006, 27: 334 - 343. href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label = "Reference 22" data-track = click on data track = link> 22, 42

Diferite roluri ale enzimelor MTHFD1L și MTHFR în ciclul de folat cu o singură tulpină. MTHFD1L: enzima mitocondrială monofuncțională C1-tetrahidrofolat sintază; MTHFD1: enzima citoplasmatică trifuncțională C1-tetrahidrofolat sintază; MTHFR: enzima 5,10-metilenetetrahidrofolat reductază; SAM: S-adenosilmetionina (donator de metil în multe reacții). Săgețile reprezintă diferitele reacții sau fluxuri dintre mitocondrii și citoplasmă (după caz) și reprezintă cele mai importante enzime (îndrăznețe) și substraturi.

Imagine la dimensiune completă

A doua sursă de diferențe poate fi localizarea subcelulară diferită a celor două enzime. 29, 40 Deoarece proteina C-THF sintază codificată de MTHFD1L este localizată în mitocondrii, în timp ce proteina MTHFR codificată de MTHFR este prezentă în citoplasmă, putem concluziona că calea folatului din mitocondrii este esențială pentru mestecarea și alte procese cognitive asociate. cu depresie mai devreme. 43, 44

Un al treilea motiv pentru această diferență ar putea fi sensibilitatea diferită a acestor enzime la alți factori, cum ar fi impactul asupra mediului. De exemplu, s-au arătat efectele genotipului MTHFR rs1801133 asupra nivelurilor plasmatice de homocisteină, 30, mutații T în relațiile dintre absorbția folatului și concentrațiile plasmatice de folat și homocisteină într-un eșantion general al populației. Am J Clin Nutr 2003; 77: 687–693. "Href =/articles/tp201619 # ref45 aria-label =" Reference 45 "data-track = click data-track-label = link> 45 Metilare nivel 42 ADN și mutație de performanță cognitivă Mutația T se corelează cu performanța cognitivă Neurobiol Aging 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click data-track-label = link> 22 sunt modulate de statul folat, și anume acest polimorfism are un efect mai puternic în caz de niveluri scăzute de folat comparativ cu niveluri ridicate de folat. În contrast, gena MTHFD1L are efecte pleiotropice asupra nivelurilor plasmatice de homocisteină și markeri ai metilării genomice largi a ADN-ului după controlul nutrițional. Cercetările viitoare ar trebui să dezvăluie dacă efectul MTHFD1L rs11754661 asupra stilului reacției de mestecat depinde de starea folatului.

Specificitatea fiziopatologică a stilului rumegătoarelor?

Am constatat că MTHFD1L rs11754661 este mai consistent asociat cu stilul de mestecat decât cu cele două fenotipuri depresive ale noastre, deoarece rs11754661 nu prezice depresia în eșantionul Manchester. În plus, la Budapesta și în eșantionul combinat, asocierea variantei MTHFD1L și a stilului de răspuns la rumegătoare este mediată doar parțial de depresie, dar este în întregime responsabilă de efectul pe care îl are varianta MTHFD1L asupra depresiei. Aceste descoperiri corespund bine cu două evaluări care afirmă că mestecarea prezintă un risc, nu în mod specific pentru depresie, ci pentru mai multe psihopatologii, modificări ale sănătății mentale și fizice. Luate împreună, aceste observații, gena MTHFD1L și, prin urmare, calea folatului, pot fi importante în fiziopatologia altor afecțiuni medicale în stilul rumegătoarelor.

În ceea ce privește tulburările psihiatrice, studii recente bazate pe o cale bazată pe genom în cadrul Consorțiului psihiatric genomic 46 au descoperit că căile de metilare, inclusiv activitatea de metiltransferază dependentă de SAM, sunt printre cele mai importante pe fondul comun al depresiei majore, depresiei bipolare și schizofreniei. . Interesant este că calea „un singur carbon prin folat”, care conține genele MTHFR și MTHFD1L, a fost nominală semnificativă pentru tulburarea bipolară, a arătat o tendință pentru tulburarea depresivă majoră și nu a fost semnificativă pentru schizofrenie, sugerând că această cale are o efect semnificativ asupra tulburărilor de dispoziție, probabil printr-un fenotip tranzitoriu comun, cum ar fi rumegătoarele. Cu toate acestea, constatările noastre pozitive cu un rol puternic pentru polimorfismele MTHFR și MTHFD1L subliniază încă importanța nu numai a unei abordări bazate pe căi, ci și a unei abordări bazate pe genă sau pe polimorfism.

Luând în considerare tulburările psihiatrice, bolile cardiovasculare ar putea fi o țintă potențială pentru investigații viitoare, deoarece mestecarea, care indică rezistența cognitivă în anxietate, are ca rezultat un răspuns prelungit la stres și o recuperare cardiovasculară mai lentă și, prin urmare, un risc de boli cardiovasculare. În plus, bolile cardiovasculare împărtășesc un model de modificări ale componentelor cheie cu un singur carbon (niveluri precum folatul, homocisteina și donatorul universal de alcool metilic SAM) cu tulburări psihiatrice. 18

Implicații terapeutice

Există unele dovezi că suplimentele de metilfolat 47 și SAM 41 sunt eficiente în tratamentul depresiei majore; cu toate acestea, dovezile că folatul crește eficacitatea antidepresivelor convenționale sunt mixte și include un studiu negativ recent de mari dimensiuni. 48, 49 Rezultatele noastre actuale și studiile anterioare de asociere genetică pot arunca lumina asupra acestor constatări contradictorii. În primul rând, întreaga cale folică nu este asociată cu depresia 39, 46 și răspunsul la tratament 49, dar elementele cu o influență mai puternică asupra proceselor de metilare 30 au efecte mai consistente. Modificările metilării ADN-ului și histonelor, care reflectă expunerea mediului la modele specifice de exprimare a genelor și sunt factori majori în reglarea dezvoltării creierului și a plasticității sinaptice, pot provoca un risc crescut de depresie pe termen lung, care este dificil de compensat cu terapia adjuvantă, un factor de risc asemănător pentru mai multe tulburări psihiatrice și fizice, reprezintă un fenotip tranzitoriu între polimorfismul MTHFD1L și depresie. Astfel, suplimentarea cu metilfolat și SAM poate fi mai eficientă la pacienții cu un răspuns de mestecat ridicat decât extinderea psihoterapeutică vizată, deși această ipoteză nu a fost încă testată.

restricții

Studiul nostru este transversal și nu poate aborda cursul asocierii dintre MTHFD1L rs11754661 și supraviețuire sau depresie. În plus, el nu poate fi direct responsabil pentru raportarea prejudecății pentru episoadele depresive anterioare; cu toate acestea, am măsurat depresia în două moduri, dintre care una este depresia actuală, ceea ce permite o anumită certitudine că raportarea tendințelor nu explică asocierea. În plus, prioritizarea masticării sau a episoadelor de depresie pe tot parcursul vieții ar fi crucială în studiul nostru, deoarece operaționalizăm masticarea în mod specific ca un stil de răspuns la rumegătoare, încorporând-o ca răspuns la tristețe sau dispoziție deprimată. Cu toate acestea, îngustarea formei acestei mestecări face mai ușoară interpretarea descoperirilor noastre. Măsura noastră depresivă pe tot parcursul vieții nu s-a bazat pe un interviu de diagnostic personal, ci a fost confirmată într-un subșantion. În plus, sunt necesare cercetări suplimentare care să acopere gene întregi cu tag-uri haplotipice sau secvențierea acestor regiuni pentru a confirma constatările asupra efectelor SNP individuale.

Concluzii și implicații pentru cercetările viitoare

În cele din urmă, am identificat alela MTHFD1L rs11754661 A ca factor de risc genetic pentru stilul de răspuns la rumegătoare, iar această asociere poate media consecințele fiziopatologice nu numai pentru depresie, ci și pentru alte tulburări mentale și fizice. Această asociație, care s-a reprodus în două probe de alb europene independente, ne îmbogățește cunoștințele despre arhitectura genetică a răspunsului de supraviețuire. În plus, calea folatului poate fi asociată cu majoritatea factorilor genetici de risc pentru mestecat descriși mai sus. De aceea, sunt necesare cercetări viitoare pentru a elucida modalități specifice în care MTHFD1L rs11754661 ar putea afecta ruminația, de exemplu prin nivelurile de homocisteină, plasticitatea sinaptică, modelele de metilare ale genelor relevante și dinamica metabolismului monoaminei legat de metilare. De asemenea, va fi crucial să se determine dacă MTHFD1L acționează în anumite puncte ale dezvoltării nervoase atunci când se manifestă tendința de a.