yy3-36

  • abstract
  • Fundal:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • introducere
  • Materiale și metode
  • fiară
  • Chirurgie de bypass gastric
  • Design de studiu
  • Testele hormonale
  • analize statistice
  • Rezultatul
  • B&W și consumul de alimente
  • Nivelurile plasmatice postprandiale de PYY activ și GLP-1
  • Studii de hrănire
  • Administrarea PYY3-36
  • Administrarea de exendin-4
  • Tratamentul cu octreotide
  • discuţie

abstract

Fundal:

Pacienții prezintă eliberare crescută de hormon intestinal după masă după externare după by-pass gastric Roux-en-Y. Răspunsul modificat al hormonului intestinal pare să joace un rol important în reducerea poftei de mâncare și a greutății corporale (BW) după by-pass gastric. Pacienții cu pierderi insuficiente de BW după bypassul gastric au un răspuns hormonal intestinal postprandial atenuat comparativ cu pacienții care au pierdut BW adecvat. Efectele administrării ulterioare a hormonului intestinal după bypass gastric sunt necunoscute.

metode:

Efecte ale administrării periferice a peptidei YY3-36 (PYY3-36; 300 nmol kg -1), a analizei peptidei de tip glucagon-1 (GLP-1) a Exendin-4 (20 nmol kg -1) și a octreotidei analogului somatostatinei (10 μg kg -1) la hrănire și BW au fost evaluate la șobolani după bypass gastric.

rezultatele:

Șobolanii de bypass gastric au cântărit (P 1 Deși chirurgia a fost inițial concepută pentru a provoca pierderea în greutate prin restricție nutrițională și malabsorbție, manipulările chirurgicale par, de asemenea, să modifice fiziologia metabolismului, tractului gastro-intestinal, hormonului și sistemelor nervoase. Greutatea, ele rămân incomplete, 3 dar apar să provoace scăderea foametei, creșterea sațietății, modificări ale preferințelor alimentare și cheltuieli energetice.4 Primele mecanisme s-au dovedit a fi cel puțin parțial induse fiziologic de modificări ale semnalizării neuroendocrine gastrointestinale și centrale.5, 6, 7, 8

Răspunsurile postprandiale ale hormonilor intestinali glucagon-like peptide-1 (GLP-1) și peptide YY3-36 (PYY), care sunt produse din celulele L din intestin, cresc după by-pass gastric. 6, 7, 8 Noi și alții am arătat într-un model de rozătoare că acești hormoni intestinali anorexigenici reduc foamea și induc saturația într-o manieră dependentă de doză. 9, 10 De asemenea, am constatat că pacienții cu pierderea greutății corporale suboptime (BW) după bypass gastric au atenuat răspunsurile postprandiale PYY și GLP-1. Inhibarea răspunsului hormonal gastrointestinal saturat cu analogul somatostatinei octreotidă a crescut apetitul și aportul de alimente la pacienții cu bypass gastric, în timp ce antagonismul specific al PYY a crescut aportul de alimente la șobolani cu bypass gastric. 8 Este puțin probabil ca o singură peptidă să fie responsabilă pentru toate efectele de bypass gastric raportate, deoarece mai mulți hormoni intestinali sunt eliberați simultan. Efectul combinat al peptidei exogene YY3-36 (PYY3-36) și GLP-1 (referințe 11, 12, 13), precum și PYY3-36 și oxyntomodulin s-a dovedit a potența reducerea consumului de alimente la șobolanii neoperiți 11, 12, 13 și oameni. 14

În acest studiu, am investigat dacă administrarea unică periferică a hormonilor intestinali PYY3-36 și Exendin-4 la doze farmacologice a avut un efect suplimentar asupra consumului de alimente și BW după bypass gastric la șobolani. De asemenea, am studiat efectul octreotidei asupra consumului de alimente și al BW în același grup de șobolani.

Materiale și metode

Home Office din Marea Britanie (PL 70-6669) a aprobat toate experimentele acestui studiu. La toți cei 22 șobolani Wistar masculi obezi (BW 468, 5 ± 3,4 g) au fost adăpostiți individual într-un ciclu lumină-întuneric de 12 h/12 h, cu lumina aprinsă la 0700 ore. Temperatura camerei a fost de 21 ± 2 ° C, iar șobolanii au avut acces la alimente normale (dieta RM1, Special Diet Services Ltd, Essex, Marea Britanie) și apă de la robinet, cu excepția cazului în care se menționează altfel. BW și aportul de alimente au fost măsurate zilnic timp de 60 de zile după operație.

Chirurgie de bypass gastric

După 1 săptămână de aclimatizare, șobolanii au fost randomizați și au avut bypass gastric sau au intervenții chirurgicale simulate conform unui protocol stabilit așa cum este descris mai sus. Pe scurt, jejunul proximal a fost distribuit la 15 cm distal de pilor pentru a forma un membru biliopancreatic. După identificarea apendicelui, ileonul a fost monitorizat proximal pentru a forma un canal comun de 25 cm. Aici, s-a efectuat o jejunojejunostomie laterală între membrul biliopancreatic și canalul comun. Capsula gastrică și membrele gastro-intestinale au fost anastomotice de la o parte la alta, iar resturile stomacului au fost închise. Operațiile false au constat într-o gastrostomie de 7 mm pe peretele anterior al stomacului cu o ocluzie ulterioară și o jejunostomie de 7 mm cu o închidere ulterioară.

Design de studiu

Studiul a fost realizat într-o manieră salină randomizată, controlată încrucișat, fiecare animal fiind tratat o dată cu trei compuși diferiți: PYY3-36 (300 nmol kg-1, Bachem Ltd, St. Helens, Marea Britanie), Exendin-4 (20 nmol kg-1, Bachem (UK) Ltd, Merseyside, UK) și octreotidă (10 μg kg -1, Sandostatin, Sun Pharmaceuticals, Yorkshire, UK) cu 2 zile de spălare între tranziția peptidică și salină și 1 săptămână de spălare între fiecare compus (PYY3 -36, Exendin-4 sau octreotidă). Cu 1 săptămână înainte de tratament, toți șobolanii au fost tratați zilnic și li s-au administrat injecții simulate intraperitoneal de vehicul (0,1 ml soluție salină izotonică) pentru a minimiza orice răspuns la stres în zilele de studiu. În ziua studiului, șobolanii ocoliți și non-simulați au fost posti timp de 0700 de ore de la începutul ciclului de lumină și au fost împărțiți aleatoriu în două grupuri care au primit fie vehicul (soluție salină izotonică, Bayer, Newbury, Marea Britanie), fie unul dintre cele trei compuși. Toate injecțiile au fost administrate intraperitoneal cu 1 oră înainte de începerea ciclului întunecat. La începutul ciclului întunecat de 1900 de ore, animalele au primit ad libitum acces la hrană și aportul cumulativ de alimente a fost măsurat la 1, 2, 4, 8 și 12 ore și apoi.

Testele hormonale

Sângele a fost colectat de la toți șobolanii în ziua încheierii studiului. Animalele au avut acces la alimente ad libitum cu o seară înainte și au fost decapitate la începutul ciclului de lumină în ziua 60 postoperatorie. Sângele a fost obținut și centrifugat imediat la 3000 rpm. Au fost analizate în duplicat într-un singur ciclu timp de 10 minute la 4 ° C și depozitate la -20 ° C până la probă. Imunoreactivitatea asemănătoare PYY a fost măsurată printr-un test radioimunoactiv specific și sensibil care măsoară atât lungimea completă (PYY1-36), cât și fragmentul (PYY3-36). 16, 17 GLP-1 a fost măsurată prin auto-radioimunoanalize stabilite. 18, 19

analize statistice

Toate datele sunt exprimate ca medie ± sem. Tratamentul bidirecțional (între subiecți) × analiza timpului (în cadrul subiecților) a varianței cu testul post hoc pentru bonferroni pentru fiecare punct de timp a fost utilizat pentru a testa diferențele semnificative. Testul t al Studentului împerecheat a fost utilizat pentru probe independente. P

A ) modificări ale greutății corporale a tuturor șobolanilor de bypass gastrici (- □ -; n = 12) și de bypass gastric (- & D-; n = 10) și b ) din aportul zilnic mediu spontan de hrană al ambelor grupuri pe parcursul întregii perioade de observație de 60 de zile. Datele sunt prezentate ca valori medii ± sem (** P *** P -1, P -1, P

Aportul cumulativ de alimente la șobolani acționați (n = 12, coloana stângă) și la șobolani cu bypass gastric (n = 10, coloana dreaptă) după tratamentul cu PYY3-36 ( A, b ), Exendin-4 ( c, d ) și octreotidă ( e, f ) comparativ cu injecțiile cu soluție salină; datele sunt prezentate ca valori medii ± sem Testul post hoc Bonferroni a fost utilizat pentru analiza timpului între cele două grupuri de tratament (* P ** P *** P 6, 8 Administrare pe termen scurt, 20, 21 și pe termen lung din 9, 10, 22, 23 PYY3-36 exogen reduce consumul de alimente și creșterea BW la rozătoare și la oameni Rezultate similare cu privire la pierderea BW au fost observate după tratamentul cronic cu Exendin-4 la șobolani 21, 24, 25 și oameni.

O nouă descoperire a acestui studiu este că aportul de alimente după by-pass gastric poate fi modificat de doze farmacologice de hormoni intestinali sau analogi de hormoni intestinali. Acest lucru sugerează că nivelurile crescute de PYY endogen și GLP-1 după bypass gastric pot să nu fie la vârful curbei doză-răspuns. Efectele asupra consumului de alimente au fost clare după administrarea Exendin-4 și chiar au dus la o reducere pe termen scurt a BW.

Descoperirile noastre pot avea implicații clinice. Nivelurile postprandiale de PYY3-36 și GLP-1 cresc, de asemenea, după bypassul gastric la om 8, dar amploarea răspunsului poate varia între pacienți și poate fi asociată cu diferențe în pierderea postoperatorie de BW. 6 Pacienții cu un răspuns hormonal intestinal postoperator mai scăzut s-au dovedit a obține pierderi mai mici de BW după by-pass gastric comparativ cu pacienții cu un răspuns postprandial mai puternic PYY și răspuns GLP-1. 6

Pacienții cu pierderi slabe de BW sau recuperare semnificativă de BW după intervenția chirurgicală 28, 29 rămân în prezent cu opțiuni terapeutice limitate. Revizuirea chirurgicală, inclusiv micșorarea dimensiunii buzunarului sau extinderea membrului Roux, 30 este adesea utilizată în ciuda lipsei de dovezi în literatură. În plus, reorganizările sunt asociate cu morbiditate și mortalitate mai mari. Prin urmare, o terapie medicală eficientă și sigură poate deveni o opțiune valoroasă la pacienții cu pierderea în greutate sau chiar recuperarea BW după intervenția chirurgicală bariatrică.

Mai întâi va fi necesar să se demonstreze profilul de siguranță al nivelurilor suprafiziologice ale hormonilor intestinali saturați. Riscurile potențiale includ hipoglicemia hiperinsulinemică, precum și greața și vărsăturile, care sunt cele mai frecvente efecte secundare observate la dozele mari de analogi GLP-1. 32, 33

Mecanismele care stau la baza cauzării nesidioblastozei pancreatice după bypassul gastric 34, 35, 36 sunt în prezent necunoscute și au fost raportate foarte puține cazuri în ultimii 5 ani, sugerând că aceasta este o complicație rară a bypassului gastric. Cu toate acestea, cazurile de hipoglicemie hiperinsulinemică sugerează un risc potențial din stimularea pe termen lung a semnalizării GLP-1, care ar trebui luată în considerare înainte de utilizarea pe termen lung a dozelor mari de GLP-1.

Studiul nostru are anumite limitări. În primul rând, porțiunea octreotidă a studiului nu a investigat inhibarea selectivă a peptidelor individuale în reglarea aportului alimentar. Cu toate acestea, am arătat anterior că antagonismul specific al PYY3-36 folosind anticorp PYY de iepure purificat a crescut aportul de alimente la șobolanii bypass gastrici. În al doilea rând, nivelurile plasmatice de hormoni intestinali după tratamentul cu octreotide nu au fost măsurate, deși s-a demonstrat că octreotida suprimă anterior PYY și GLP-1. 6, 37, 38 În al treilea rând, deși efectul sinergic al analogilor PYY3-36 și GLP-1 asupra reducerii aportului de alimente a fost demonstrat anterior, ar fi interesant să examinăm același efect după intervenția chirurgicală de bypass. În al patrulea rând, deși animalele nu au prezentat semne clinice de stare generală de rău sau frică după trei studii de tratament, a fost dincolo de scopul acestui studiu să se evalueze aversiunea la gustul condiționat, care teoretic ar putea contribui la aportul redus de alimente observat după PYY3-36 și Exendin. -4. 40, 41 În cele din urmă, nu am efectuat un răspuns la doză sau experiment pentru a investiga efectele cronice ale administrării PYY3-36 și/sau Exendin-4 asupra consumului de alimente și BW.

În concluzie, o singură administrare de PYY3-36 și exendin-4 la doze farmacologice a redus în continuare consumul de alimente pe termen scurt într-un model de bypass gastric de șobolan. Această intervenție este eficientă și în cazul semnalelor periferice exagerate anorexigenice după această formă de obezitate. Aceste descoperiri vor trebui transpuse într-un studiu clinic pentru a evalua dacă terapia hormonală intestinală periferică este o opțiune terapeutică sigură și eficientă la pacienții cu pierderi insuficiente de BW sau recuperare în greutate după bypass gastric.