REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
ADENURIC 120 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține febuxostat 120 mg.
Excipienți cu efecte cunoscute
Fiecare comprimat conține 114,75 mg lactoză (sub formă de monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat filmat, de culoare galben deschis până la galben, în formă de capsulă, marcat cu „120” pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
ADENURIC este indicat pentru tratamentul hiperuricemiei cronice în condiții în care a avut loc deja depunerea de urate (inclusiv antecedente sau prezență de tofu și/sau artrită gută).
ADENURIC este indicat pentru prevenirea și tratamentul hiperuricemiei la pacienții adulți supuși chimioterapiei pentru tumori maligne hematologice cu risc moderat până la mare de sindrom de liză tumorală (TLS).
ADENURIC este destinat adulților.
4.2 Doze și mod de administrare
Guta: Doza orală recomandată de ADENURIC este de 80 mg pe zi, cu sau fără alimente. Dacă nivelurile serice de acid uric sunt> 6 mg/dl (357 µmol/L) după 2-4 săptămâni, poate fi luat în considerare ADENURIC 120 mg o dată pe zi.
ADENURIC funcționează suficient de repede pentru a permite reexaminarea acidului uric seric după 2 săptămâni. Scopul terapeutic este de a reduce și menține acidul uric seric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).
Se recomandă profilaxia aparițiilor timp de cel puțin 6 luni (vezi pct. 4.4).
Sindrom de liză tumorală: Doza orală recomandată de ADENURIC este de 120 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.
ADENURIC trebuie început cu două zile înainte de începerea terapiei citotoxice și continuat timp de cel puțin 7 zile, cu toate acestea, tratamentul poate fi prelungit la 9 zile în funcție de durata chimioterapiei pe baza judecății clinice.
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Eficacitatea și siguranța nu au fost pe deplin evaluate la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 5,5 UI/ml). La pacienții cu funcție tiroidiană modificată (vezi pct. 5.1) trebuie să se facă precauție la utilizarea febuxostatului.
Comprimatele Febuxostat conțin lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Datorită mecanismului de acțiune al febuxostatului asupra inhibării xantinei oxidazei, nu se recomandă utilizarea concomitentă a febuxostatului. Inhibarea XO de către febuxostat poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente și poate duce la toxicitatea acestora. Studiile de interacțiune cu febuxostat cu medicamente (altele decât teofilina) care sunt metabolizate de XO nu au fost efectuate la om.
Analiza modelului și simulării datelor din studiile preclinice la șobolani indică faptul că, atunci când este administrată concomitent cu febuxostat, doza de mercaptopurină/azatioprină trebuie redusă la 20% sau mai puțin din doza prescrisă anterior (vezi pct. 4.5 și 5.3).
Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu febuxostat cu alte chimioterapii citotoxice.
Într-un studiu pivot, în sindromul de dezintegrare, febuxostat 120 mg pe zi a fost administrat pacienților supuși diferitelor regimuri chimioterapeutice, inclusiv anticorpi monoclonali. Interacțiunile medicamentoase nu au fost observate în timpul acestui studiu. Cu toate acestea, interacțiunile posibile cu orice medicament citotoxic administrat concomitent nu pot fi excluse.
Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Într-un studiu efectuat pe voluntari sănătoși, administrarea concomitentă a unei doze orale de 120 mg de febuxostat QD cu o doză unică de 4 mg de rosiglitazonă administrată oral nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei și a metabolitului său N-Desmethyl rosiglitazonă, febuxostat nu este un CYP2C8 inhibitor enzimatic in vivo. Administrarea concomitentă de febuxostat cu rosiglitazonă sau alte substraturi CYP2C8 nu necesită ajustarea dozei pentru aceste medicamente.
Un studiu de interacțiune cu febuxostat cu voluntari sănătoși a examinat dacă inhibarea xantin oxidazei ar putea determina o creștere a concentrațiilor circulante de teofilină, așa cum s-a observat cu alți inhibitori de xantină oxidază. Rezultatele studiului au arătat că administrarea concomitentă de 80 mg febuxostat QD cu teofilină 400 mg într-o singură doză nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii sau siguranței teofilinei. Prin urmare, nu este necesară nicio precauție specială la administrarea concomitentă de teofilină și febuxostat. Nu sunt disponibile date pentru febuxostat 120 mg.
Naproxen și alți inhibitori ai glucuronoconjugării
Metabolizarea febuxostatului depinde de uridina glucuronil transferază (UGT). Medicamentele care inhibă glucuronoconjugarea, cum ar fi AINS și probenecid, ar putea afecta teoretic eliminarea febuxostatului. La subiecții sănătoși, utilizarea concomitentă de febuxostat și naproxen 250 mg de două ori pe zi a fost asociată cu expunerea crescută la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% și t1/2 26%). În studiile clinice, utilizarea naproxenului sau a altor AINS/inhibitori Cox-2 nu a fost asociată cu o creștere semnificativă a evenimentelor adverse.
Febuxostat poate fi administrat concomitent cu naproxen fără ajustarea dozei de febuxostat sau naproxen.
Inductori ai glucuronoconjugării
Medicamentele puternice care induc enzime UGT ar putea duce la creșterea metabolismului și scăderea eficacității febuxostatului. Prin urmare, monitorizarea acidului uric seric este recomandată la 1-2 săptămâni după inițierea tratamentului cu un medicament puternic care induce glucuronoconjugarea. În schimb, întreruperea tratamentului inducător de medicamente ar putea duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de febuxostat.
Febuxostat poate fi administrat concomitent cu colchicină sau indometacin fără a fi necesară ajustarea dozei de febuxostat sau administrat concomitent.
Nu este necesară ajustarea dozei pentru febuxostat atunci când febuxostat este administrat concomitent cu hidroclorotiazidă.
Nu este necesară ajustarea dozei pentru warfarină atunci când febuxostat este administrat concomitent cu warfarină. Administrarea concomitentă de febuxostat (80 mg sau 120 mg o dată pe zi) cu warfarină nu are niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei la subiecții sănătoși. INR și acțiunea factorului VII nu au fost, de asemenea, neafectate de administrarea concomitentă de febuxostat.
Substraturi Desipramine/CYP2D6.
Febuxostat s-a dovedit in vitro că este un inhibitor slab al CYP2D6. Într-un studiu la subiecți sănătoși, 120 mg ADENURIC QD au determinat o creștere medie cu 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6, sugerând un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vivo. Prin urmare, administrarea concomitentă de febuxostat cu alte substraturi CYP2D6 nu este de așteptat să necesite ajustarea dozei pentru aceste medicamente.
S-a demonstrat că utilizarea concomitentă a hidroxidului de magneziu și a antiacidelor de hidroxid de aluminiu întârzie absorbția febuxostatului (aproximativ 1 oră) și reduce Cmax cu 32%, dar nu s-a observat nicio modificare semnificativă a ASC. Prin urmare, Febuxostat poate fi utilizat indiferent de utilizarea antiacidelor.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Datele privind un număr foarte limitat de sarcini expuse nu indică niciun efect advers asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului. Studiile efectuate pe animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală sau nașterea (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Nu se știe dacă febuxostat este excretat în laptele uman. Studiile la animale au arătat excreția medicamentului în lapte și dezvoltarea afectată a puilor care alăptează. Nu poate fi exclus un risc pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Studiile de reproducere la animale la doze de până la 48 mg/kg/zi nu au evidențiat efecte adverse dependente de doză asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Efectul ADENURIC asupra fertilității umane este necunoscut.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
S-a raportat somnolență, amețeală, parestezie și vedere încețoșată cu febuxostat. Pacienții trebuie să fie precauți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a se angaja în activități periculoase, cu excepția cazului în care sunt siguri că ADENURIC nu le afectează în mod negativ performanța.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Cele mai frecvent raportate reacții adverse în studiile clinice (4.072 subiecți tratați cu cel puțin 10 mg până la 300 mg) și în timpul experienței de după punerea pe piață la pacienții cu gută sunt erupții de gută, insuficiență hepatică, diaree, greață, cefalee, erupție cutanată și edem. Aceste reacții adverse au fost în mare parte ușoare sau moderate. Reacții rare de hipersensibilitate severă la febuxostat, dintre care unele au fost asociate cu simptome sistemice și cazuri rare de moarte subită cardiacă, au apărut în timpul experienței după punerea pe piață.
Lista cuprinzătoare a efectelor secundare
Următoarele sunt frecvente (≥1/100 până la 1,5 mg/dL și ≤2,0 mg/dL).
Două sute patruzeci de mg de febuxostat (de două ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată) au fost utilizate ca doză pentru a evalua siguranța.
Studiul APEX a arătat o superioritate statistic semnificativă atât a ADENURIC 80 mg QD, cât și a ADENURIC 120 mg QD în tratament față de dozele utilizate în mod tradițional de 300 mg alopurinol (n = 258)/100 mg (n = 10) în tratamentul scăderii acidului uric sub 6 mg/dl (357 µmol/L) (vezi Tabelul 2 și Figura 1).
Studiu FACT: Studiul controlat cu febuxostat și alopurinol (FACT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază 3, care a durat 52 de săptămâni. Șaizeci și șaizeci de pacienți (760) au fost randomizați la: ADENURIC 80 mg QD (n = 256), ADENURIC 120 mg QD (n = 251) sau alopurinol 300 mg QD (n = 253).
Studiul FACT a arătat o superioritate semnificativă statistic atât a ADENURIC 80 mg, cât și a ADENURIC 120 mg QD asupra tratamentului cu dozele tradiționale de 300 mg alopurinol în reducerea acidului uric și menținerea acestuia sub 6 mg/dL (357/mol/L).
În tabelul 2, rezultatele parametrului principal de eficacitate sunt:
masa 2
Procentul de pacienți cu concentrații serice de acid uric de 1,5 și, 02,0 mg/dL) sau 300 mg QD (n = 509) a fost combinat pentru analiză.
* p 1,5 și ≤ 2,0 mg/dL S-au administrat 100 mg QD. (10 pacienți din 268 în studiul APEX).
Febuxostat de 240 mg a fost utilizat pentru a evalua siguranța febuxostatului, care este de două ori cea mai mare doză recomandată.
Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu controlat randomizat de fază 3, de 26 de săptămâni, care a evaluat siguranța și eficacitatea febuxostat 40 mg și 80 mg comparativ cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacienții cu gută și hiperuricemie. 2269 de pacienți au fost randomizați: Adenuric 40 mg QD (n = 757), Adenuric 80 mg QD (n = 756) sau alopurinol 300/200 mg QD (n = 756). Cel puțin 65% dintre pacienți au avut insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-89 ml/min). Profilaxia recăderii gutei a fost obligatorie timp de cel puțin 26 de săptămâni.
Numărul de pacienți cu niveluri de urat 1,5 mg/dL și ≤2,0 mg/dL). La subiecții cu insuficiență renală randomizați la alopurinol, a fost acoperită o doză de 100 mg QD. ADENURIC a atins parametrul principal de eficacitate la 44% (80 mg QD), 45% (120 mg QD) și 60% (240 mg QD) pacienți, comparativ cu 0% în grupul cu 100 mg alopurinol QD și în grupul placebo.
Nu au existat diferențe semnificative clinic între scăderea procentuală a acidului uric seric la subiecții sănătoși, indiferent de funcția renală (58% în grupul cu funcție renală normală și 55% în grupul cu insuficiență renală severă).
Analiza pacienților cu gută și insuficiență renală a fost definită prospectiv în studiul CONFIRMS și a arătat că febuxostat a fost semnificativ mai eficient în reducerea nivelului de urat (6,0 mg/dl, au fost excluși).
Nivelurile uratice serice au fost menținute în timp (adică 91% dintre pacienții cu o doză inițială de 80 mg febuxostat și 93% dintre pacienții cu o doză de 120 mg febuxostat au avut un ASU de 5,5 µIU/ml) au fost observați la pacienții tratați cu febuxostat pentru timp îndelungat (5,5%) și pacienții tratați cu alopurinol (5,8%) în studii pe termen lung de extensie deschisă (vezi pct. 4.4).
Sindromul de descompunere a tumorii
Eficacitatea și siguranța ADENURIC în prevenirea și tratamentul sindromului de liză tumorală au fost investigate în studiul FLORENCE (FLO-01). ADENURIC a demonstrat superioritate și o activitate mai rapidă de reducere a uratului în comparație cu alopurinol.
FLORENCE a fost un studiu randomizat (1: 1), dublu-orb, de fază 3, un studiu pivot care a comparat ADENURIC 120 mg o dată pe zi cu alopurinol 200 până la 600 mg pe zi (doza medie zilnică [± deviație standard]: 349,7 ± 112,90 mg) în controlul nivelurilor serice de acid uric. Pacienții eligibili au fost indicați pentru tratamentul cu alopurinol sau fără tratament cu rasburicază. Parametrii primari de eficacitate au fost zona sub curba serică a acidului uric (ASC sUA1-8) și modificarea creatininei serice (sC), ambele diferențe au fost determinate între momentul inițial și ziua 8.
Au fost incluși în studiu un total de 346 pacienți cu afecțiuni maligne hematologice supuse chimioterapiei și cu risc mediu până la mare de sindrom de liză tumorală. ASC medie a sUA1-8 (mgxh/dl) a fost semnificativ mai scăzută în ADENURIC (514,0 ± 225,71 față de 708,0 ± 234,42; diferență de pătrate minime: -196,794 [95% interval de încredere: -238,600; - 154,988]; p Termeni și condiții de contact Ajutor Feedback Cookie-uri de confidențialitate