REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Competact 15 mg/850 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 15 mg pioglitazonă (sub formă de clorhidrat) și 850 mg clorhidrat de metformină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimatele sunt de culoare albă până la aproape albă, alungite, filmate, marcate cu „15/850” pe o parte și „4833M” pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Competact este indicat pentru tratamentul de linia a doua la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2, în special la pacienții obezi care nu sunt capabili să realizeze un control adecvat al diabetului zaharat utilizând cea mai mare doză tolerată de monoterapie cu metformină orală.
După inițierea tratamentului cu pioglitazonă, răspunsul pacienților trebuie evaluat după 3 - 6 luni (de exemplu, reducerea HbA1c). Pioglitazona trebuie întreruptă dacă pacienții nu răspund în mod adecvat. Datorită riscului potențial al tratamentului pe termen lung, persistența beneficiului obținut al tratamentului trebuie confirmată în următoarele controale de rutină (vezi pct. 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză poate fi atinsă cu un comprimat Competact 15 mg/850 mg administrat de două ori pe zi).
Trebuie luată în considerare titrarea dozei cu pioglitazonă (adăugată la doza optimă de metformină) înainte de a trece la Competact.
În cazurile adecvate clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.
Grupuri speciale de pacienți
Deoarece metformina este excretată de rinichi și pacienții vârstnici tind să aibă funcție renală redusă, funcția renală trebuie monitorizată regulat la pacienții vârstnici care iau Competact (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).
Medicii trebuie să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă și să-l mărească treptat, mai ales dacă pioglitazona este utilizată în asociere cu insulină (vezi pct. 4.4 Retenție de lichide și insuficiență cardiacă).
Insuficiență renală
Competact nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență renală sau disfuncție renală (niveluri de clearance-ul creatininei de 2,5 ori limita superioară a normalului) sau orice alte semne de boală hepatică.
După inițierea terapiei Competact, se recomandă monitorizarea nivelurilor de enzime hepatice la intervale regulate, după cum este indicat clinic. Dacă valorile ALT cresc până la 3 ori limita superioară a normalului în timpul tratamentului cu Competact, nivelurile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALT rămân >3 x limita superioară a normalului, tratamentul trebuie oprit. În cazul dezvoltării simptomelor de disfuncție hepatică, precum de ex. greață inexplicabilă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, pierderea poftei de mâncare și/sau urină închisă la culoare, trebuie verificate nivelurile de enzime hepatice. Evaluarea clinică a pacientului și testele de laborator vor decide dacă pacientul continuă să ia Competact. Dacă se observă icter la un pacient, medicamentul trebuie întrerupt.
Creștere în greutate
În studiile clinice cu pioglitazonă, s-a observat creșterea în greutate dependentă de doză, care se poate datora acumulării de grăsime și, în unele cazuri, în asociere cu retenția de lichide.
În unele cazuri, creșterea în greutate poate fi un semn al insuficienței cardiace și, prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru creșterea în greutate.
O ușoară scădere a hemoglobinei (reducere relativă de 4%) și a hematocritului (reducere relativă de 4,1%) a fost observată în timpul tratamentului cu pioglitazonă în concordanță cu hemodiluția. Modificări similare au fost observate la pacienții tratați cu metformin (reducere relativă a hemoglobinei de 3-4% și hematocrit de 3,6-4,1%).
Pacienții tratați cu pioglitazonă ca sulfoniluree orale duale prezintă risc de hipoglicemie dependentă de doză, prin urmare poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree.
În timpul supravegherii după punerea pe piață, s-au raportat rapoarte privind dezvoltarea sau agravarea edemului macular diabetic cu acuitate vizuală redusă cu tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă. Edemul periferic concomitent a fost raportat la mulți dintre acești pacienți. Nu este clar dacă există sau nu o legătură directă între pioglitazonă și edem macular, dar medicii trebuie să acorde o atenție deosebită dezvoltării posibile a edemului macular dacă pacienții raportează tulburări de acuitate vizuală; trebuie avută în vedere examinarea oftalmologică.
Deoarece Competact conține clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de intervenția chirurgicală electivă sub anestezie generală și nu trebuie inițiat în mod normal mai devreme de 48 de ore după această procedură.
Administrarea agentului de contrast cu iod
Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate în timpul examinării radiologice poate duce la insuficiență renală. Datorită conținutului de metformină, tratamentul Competact trebuie întrerupt înainte sau în timpul acestei examinări și tratamentul nu trebuie reluat decât după 48 de ore de la examinare, cu excepția cazului în care funcția renală a fost evaluată ulterior și s-au stabilit valori normale (vezi pct. 4.5).
Sindromul ovarului polichistic
Datorită efectului sporit al insulinei, tratamentul cu pioglitazonă poate duce la reluarea ovulației la pacienții cu sindrom de ovar polichistic. La acești pacienți poate exista riscul de sarcină. Pacientele trebuie să fie conștiente de riscurile sarcinii și trebuie întrerupte dacă pioglitazona este tratată sau dacă apare (vezi pct. 4.6).
O incidență crescută a fracturilor la femei a fost observată într-o analiză combinată a fracturilor ca reacții adverse din studiile clinice randomizate, controlate, dublu-orb (vezi pct. 4.8).
Incidența calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacienți-ani la femeile tratate cu pioglitazonă comparativ cu 1,1 fracturi la 100 pacienți-ani la femeile tratate cu un comparator. Astfel, riscul crescut observat de fracturi la femeile tratate cu pioglitazonă în această cohortă este de 0,8 fracturi la 100 pacienți-ani de utilizare.
Unele studii epidemiologice sugerează că riscul crescut de fracturi este aproximativ același la bărbați și femei. Riscul de fracturi trebuie luat în considerare în timpul tratamentului pe termen lung al pacienților cu pioglitazonă (vezi pct. 4.8).
Pioglitazona trebuie utilizată cu precauție în timpul administrării concomitente de inhibitori ai citocromului P450 2C8 (de exemplu gemfibrozil) sau inductori (de exemplu rifampicină). Compensația glicemică trebuie monitorizată îndeaproape. De asemenea, trebuie avută în vedere ajustarea dozei de pioglitazonă în doza recomandată sau modificarea tratamentului diabetului (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii formale de interacțiune cu Competact. Următoarele date arată informațiile disponibile pentru fiecare medicament (pioglitazonă și metformină).
Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate în timpul examinărilor radiologice poate duce la insuficiență renală, rezultând acumularea de metformină și un risc de acidoză lactică. Metformina trebuie întreruptă înainte sau în timpul acestei examinări și nu trebuie început mai devreme de 48 de ore de la examinare, cu excepția cazului în care funcția renală a fost evaluată ulterior și nu au fost stabilite valorile normale.
Există un risc crescut de acidoză lactică în intoxicația acută cu alcool (în special în cazul înfometării, malnutriției sau insuficienței hepatice) din cauza metforminei în Competacte (vezi pct. 4.4). Evitați consumul de alcool și medicamente care conțin alcool.
Medicamentele cationice care sunt excretate prin secreția tubulară renală (de exemplu, cimetidina) pot acționa incompatibil cu metformina pentru sistemele comune de eliberare tubulară renală. Un studiu efectuat pe șapte voluntari sănătoși a arătat că cimetidina 400 mg de două ori pe zi a crescut expunerea sistemică la metformină (ASC) cu 50% și Cmax cu 81%. Prin urmare, trebuie avute în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul dozei recomandate și, în cazul administrării concomitente de medicamente cationice eliminate prin excreție tubulară renală, trebuie luate în considerare modificări ale tratamentului diabeticilor.
Administrarea concomitentă de pioglitazonă și gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) are ca rezultat o creștere de 3 ori a ASC a pioglitazonei. Deoarece există un potențial pentru o incidență crescută a evenimentelor adverse dependente de doză, poate fi necesară reducerea dozei de pioglitazonă atunci când este administrată concomitent cu gemfibrozil. Compensarea glicemică trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de pioglitazonă și rifampicină (un inductor al citocromului P450 2C8) are ca rezultat o scădere cu 54% a ASC a pioglitazonei. Este posibil să fie necesară creșterea dozei de pioglitazonă atunci când este administrată concomitent cu rifampicină. Compensarea glicemică trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4).
Glucocorticoizii (utilizare sistemică și locală), beta-2-agoniști și diuretice au activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat despre acest lucru și nivelul său de zahăr din sânge trebuie verificat mai des, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, dozarea agentului antidiabetic trebuie ajustată în timpul tratamentului cu un alt medicament și după întreruperea acestuia.
Este posibil ca inhibitorii ECA să vă scadă glicemia. Dacă este necesar, dozarea agentului antidiabetic trebuie ajustată în timpul tratamentului cu un alt medicament și după întreruperea acestuia.
Studiile de interacțiune au arătat că pioglitazona nu afectează semnificativ farmacocinetica și farmacodinamica digoxinei, warfarinei, fenprocumonului și metforminei. Inducerea principalelor subtipuri inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 și 3A4 nu a fost observată în studiile la om. Inhibarea oricărui subtip de citocrom P450 nu a fost detectată în studiile in vitro. Prin urmare, interacțiunile cu medicamente care sunt metabolizate de aceste enzime, de ex. contraceptive orale, ciclosporină, blocante ale canalelor de calciu și inhibitori ai HMGCoA reductazei.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu sunt disponibile date preclinice sau clinice privind sarcinile expuse sau femeile care alăptează pentru Competact.
Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Competact nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă dorește să rămână gravidă, tratamentul cu Competact trebuie întrerupt.
Risc asociat cu pioglitazonă
Nu există date adecvate privind utilizarea pioglitazonei la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte teratogene, dar au arătat toxicitate asupra fetusului (fetotoxicitate) legată de efectele farmacologice (vezi pct. 5.3).
Risc asociat cu metformina
Studiile la animale nu au arătat efecte teratogene. Studiile clinice mici nu au arătat metformina ca fiind malformantă.
Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă apare sarcina, tratamentul Competact trebuie întrerupt.
Atât pioglitazona cât și metformina se găsesc în laptele șobolanilor care alăptează. Nu se știe dacă alăptarea duce la expunerea copilului la medicament. Prin urmare, Competact nu trebuie utilizat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Nu au fost observate efecte asupra împerecherii, impregnării sau indicelui de fertilitate în studiile privind fertilitatea animalelor cu pioglitazonă.
Când metformina a fost administrată la doze de până la 600 mg/kg/zi, ceea ce reprezintă aproximativ de trei ori doza zilnică maximă recomandată la om în comparație cu suprafața corporală, fertilitatea șobolanului masculin sau feminin nu a fost afectată.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Competact nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții care suferă de deficiențe de vedere trebuie să fie informați înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Au fost efectuate studii clinice cu comprimate Competact, precum și cu pioglitazonă și metformină concomitente (vezi pct. 5.1). Durerea abdominală, diareea, pierderea poftei de mâncare, greața și vărsăturile pot apărea la începutul terapiei, aceste reacții adverse sunt frecvente, dar în multe cazuri se rezolvă spontan. Acidoza lactică este un efect secundar grav care poate apărea foarte rar (99%).
Pioglitazona este metabolizată extensiv în ficat prin hidroxilarea grupărilor metilen alifatice, predominant prin citocromi P450 2C8, deși alte izoforme pot fi implicate într-o mică măsură. Trei din cei șase metaboliți identificați sunt activi (M-II, M-III și M-IV). Având în vedere activitatea, concentrațiile și legarea de proteinele plasmatice, pioglitazona și metabolitul M-III au aceeași potență. Contribuția metabolitului M-IV la eficacitate este de aproximativ 3 ori comparativ cu pioglitazona, în timp ce activitatea metabolitului M-II este minimă.
Nu sa demonstrat că pioglitazona inhibă niciun subtip de citocrom P450 în studiile in vitro. Inducerea citocromului principal inductibil P450, 1A, 2C8/9 și izoenzimele 3A4 nu a fost demonstrată la om.
Studiile de interacțiune au arătat că pioglitazona nu are niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonului și metforminei. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al citocromului P450 2C8) sau rifampicină (un inductor al citocromului
P450 2C8) duce la o creștere resp. scăderea concentrațiilor plasmatice de pioglitazonă (vezi pct. 4.5).
La om, niveluri mai ridicate de radioactivitate au fost recuperate în materiile fecale (55%) și niveluri mai mici în urină (45%) după administrarea orală de pioglitazonă marcată izotopic. La animale, numai cantități mici de pioglitazonă nemodificată pot fi detectate în urină sau fecale. La om, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a pioglitazonei nemodificate din plasmă este de 5-6 ore, iar metaboliții săi activi de 16-23 ore.
Farmacocinetica stării de echilibru a pioglitazonei la subiecții cu vârsta de 65 de ani și peste este similară cu cea a subiecților tineri.
Pacienți cu insuficiență renală
Pacienții cu insuficiență renală au concentrații plasmatice mai scăzute de pioglitazonă și metaboliții săi decât cei cu funcție renală normală, deși clearance-ul oral al substanței părinte nemetabolizate este similar. Prin urmare, concentrația de pioglitazonă liberă (nelegată) nu se modifică.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Concentrațiile plasmatice totale de pioglitazonă se modifică numai odată cu creșterea volumului de distribuție. Prin urmare, clearance-ul intrinsec este redus împreună cu o proporție mai mare din fracția liberă de pioglitazonă.
După administrarea orală de metformină, tmaxul este atins în 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg metformină la subiecții sănătoși este de aproximativ 50-60%. După administrarea orală, fracția neabsorbită din fecale a fost de 20-30%.
După administrarea orală, absorbția metforminei este dependentă de doză și este incompletă. Farmacocinetica absorbției metforminei este de așteptat să fie neliniară. La dozele și schemele de dozare obișnuite cu metformină, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 de ore și sunt de obicei mai mici de 1 mg/ml. În studiile clinice controlate, concentrațiile plasmatice maxime de metformină (Cmax) nu au depășit 4 mg/ml, chiar și la doze maxime.
Administrarea cu alimente reduce măsura și prelungește ușor absorbția metforminei. După administrarea a 850 mg, s-au observat o concentrație plasmatică de 40% mai mică, o scădere cu 25% a ASC și o creștere de 35 de minute a timpului până la concentrația plasmatică maximă. Semnificația clinică a acestei reduceri este necunoscută.
Legarea proteinelor plasmatice este neglijabilă. Metformina trece în eritrocite. Nivelurile maxime din sânge sunt mai mici decât nivelurile plasmatice maxime și apar aproximativ în același timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment de distribuție secundar. Media Vd este cuprinsă între 63 - 276 l.
Metformina este excretată nemodificată în urină. Nu s-au identificat metaboliți la om.
Clearance-ul renal al metforminei este> 400 ml/min, indicând faptul că metformina este excretată prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După administrarea orală, este evidentă o perioadă de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6,5 ore. În cazul insuficienței renale, clearance-ul renal este redus comparativ cu creatinina și, prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit, ducând la creșterea nivelului plasmatic de metformină.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu s-au efectuat studii pe animale cu Competact combinat. Următoarele date sunt rezultatele studiilor efectuate numai cu pioglitazonă sau metformină.
În studiile de toxicologie, creșterea volumului plasmatic asociat cu hemodiluția, anemia și hipertrofia cardiacă excentrică reversibilă au fost observate uniform după administrarea repetată de pioglitazonă la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. În plus, s-a găsit depozitarea crescută a grăsimilor și infiltrarea. Aceste constatări au fost observate la toate speciile la concentrații plasmatice de 44 de ori mai mari decât expunerea la medicament în practica clinică. Studiile la animale au arătat afectarea creșterii fetale, care poate fi atribuită efectului pioglitazonei în reducerea hiperinsulinemiei materne și creșterea rezistenței la insulină în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creșterea fetală.
Numeroase studii de genotoxicitate in vitro și in vivo nu au confirmat această proprietate cu pioglitazonă. O incidență crescută a hiperplaziei (masculin și feminin) și a tumorilor vezicii urinare (masculin) a fost observată la șobolanii cărora li s-a administrat pioglitazonă timp de până la 2 ani.
Formarea și prezența pietrelor urinare cu iritații și hiperplazie ulterioare au fost determinate ca bază fiziologică pentru observarea unui răspuns tumorigen la șobolani masculi. Un studiu de 24 de luni de mecanism-acțiune la șobolani masculi a arătat că tratamentul cu pioglitazonă a crescut incidența modificărilor hiperplazice ale vezicii urinare. Acidificarea alimentară s-a redus semnificativ, dar nu a eliminat incidența tumorilor. Prezența microcristalelor a afectat răspunsul hiperplastic, dar nu a fost considerată a fi cauza principală a modificărilor hiperplazice. Efectul asupra oamenilor, datorită răspunsului tumorigenic la șobolanii masculi, nu poate fi exclus.
Nu a fost observat niciun răspuns tumorigen la pioglitazonă la șoareci de ambele sexe. Hiperplazia vezicii urinare nu a fost observată la câini sau maimuțe care au primit pioglitazonă timp de până la 12 luni.
Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (FAP), tratamentul cu două tiazolidindioni suplimentare a dus la un număr crescut de tumori în colon. Semnificația acestei descoperiri este necunoscută.
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen și toxicitate asupra reproducerii.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Miezul tabletei Celuloză microcristalină Povidonă (K30)