Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2020/01451-Z1A 2019/01151-Z
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Bromură de rocuroniu Calcex 10 mg/ml soluție injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
1 ml soluție conține 10 mg bromură de rocuroniu.
Fiecare flacon cu soluție de 5 ml conține 50 mg bromură de rocuroniu.
Excipient cu efect cunoscut: 1 ml conține 1,64 mg sodiu.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție limpede, incoloră sau ușor galbenă, fără particule vizibile.
pH-ul soluției: 3,8-4,2.
Osmolalitate: aproximativ 280 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Hipersensibilitate
Reacție anafilactică
Reacție anafilactoidă
Șoc anafilactic
Șoc anafilactoid
1 Frecvențele sunt estimări derivate din datele de supraveghere post-introducere pe piață și din datele din literatura generală.
2 Datele de supraveghere după punerea pe piață nu furnizează valori precise ale incidenței. Din acest motiv, frecvența rapoartelor a fost împărțită în două și nu în cinci categorii.
3 după utilizarea pe termen lung în JIS
Deși au fost raportate reacții anafilactice severe, rare, la agenții blocanți neuromusculari, inclusiv bromura de rocuroniu. Reacțiile anafilactice/anafilactoide includ: bronhospasm, modificări cardiovasculare (de exemplu, hipotensiune arterială, tahicardie, colaps circulator - șoc) și modificări ale pielii (de exemplu, angioedem, urticarie). În unele cazuri, aceste reacții au fost fatale. Având în vedere gravitatea potențială a acestor reacții, ar trebui să se anticipeze întotdeauna posibila lor apariție și să se ia măsurile necesare.
Deoarece se știe că agenții de blocare neuromusculare pot induce spălarea histaminei la nivel local la locul injecției, precum și sistemic, trebuie luată întotdeauna în considerare apariția posibilelor reacții pruritice și eritematoase la locul injecției și/sau reacții histaminoide generalizate (anafilactoide) la administrare aceste medicamente (a se vedea și informațiile de mai sus pentru reacții anafilactice).
În studiile clinice, s-a observat doar o mică creștere a nivelurilor medii de histamină plasmatică după administrarea rapidă în bolus de 0,3-0,9 mg/kg de bromură de rocuroniu.
Bloc neuromuscular prelungit
Cea mai frecventă reacție adversă la blocantele neuromusculare nepolarizante ca grup de medicamente constă în prelungirea efectului farmacologic al medicamentului dincolo de perioada de timp necesară. Aceasta poate varia de la slăbiciunea mușchilor scheletici la paralizia musculară scheletică intensă și prelungită, ducând la insuficiență respiratorie sau apnee.
Miopatia a fost raportată în urma utilizării agenților de blocare neuromusculară în asociere cu corticosteroizi pentru JIS (vezi pct. 4.4).
Reacții locale la locul injectării
S-a raportat durere prin injecție în timpul debutului rapid al anesteziei, mai ales dacă pacientul nu și-a pierdut complet cunoștința și mai ales dacă propofolul a fost utilizat ca medicament inițial. În studiile clinice, durerea post-injecție a fost raportată la 16% dintre pacienții care au suferit debut rapid de anestezie cu propofol și la mai puțin de 0,5% dintre pacienții care au suferit debut rapid de anestezie cu fentanil și tiopental.
O meta-analiză din 11 studii clinice la copii și adolescenți (n = 704) cu bromură de rocuroniu (până la 1 mg/kg) a arătat că tahicardia cu o frecvență de 1,4% a fost identificată ca reacții adverse la medicament.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj și blocaj neuromuscular prelungit, pacientul trebuie să sprijine în continuare respirația și sedarea. În această situație, există două opțiuni pentru inversarea blocadei neuromusculare:
(1) Sugammadex poate fi utilizat la adulți pentru a inversa blocada intensă (severă) și profundă. Doza de sugammadex care trebuie administrată depinde de gradul de blocare neuromusculară.
(2) Odată ce apare rezonanța spontană, poate fi utilizat un inhibitor al acetilcolinesterazei (de exemplu, neostigmină, edrofoniu, piridostigmină) sau sugammadex, administrat în doze adecvate. În cazul în care inhibitorii acetilcolinesterazei nu reușesc să inverseze efectul neuromuscular al bromurii de rocuroniu, suportul respirator trebuie continuat până la refacerea respirației spontane. Dozele repetate ale unui inhibitor al acetilcolinesterazei pot fi periculoase.
În studiile la animale, până la o doză cumulativă de 70 x ED90 (135 mg/kg de bromură de rocuronium), nu a existat o depresie severă a funcției cardiovasculare care să ducă în cele din urmă la colapsul cardiac.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: relaxante musculare, relaxante musculare periferice.
Codul ATC: M03AC09
Bromura de rocuroniu este un blocant neuromuscular nedepolarizant, cu debut rapid și durată medie de acțiune, care prezintă toate efectele farmacologice caracteristice acestei clase de medicamente (curariforme). Acționează concurând la receptorii colinergici nicotinici de pe placa motorului. Acest efect este antagonizat de inhibitori ai acetilcolinesterazei precum neostigmina, edrofoniul și piridostigmina.
ED90 (doza necesară pentru a induce o depresie de 90% în amplitudinea zvâcnirilor la nivelul degetului mare atunci când se stimulează nervul cubital) în timpul anesteziei intravenoase este de aproximativ 0,3 mg/kg bromură de rocuroniu. ED95 la sugari este mai mic decât la adulți și copii (0,25; 0,35 și respectiv 0,40 mg/kg).
Durata clinică a acțiunii (durata până la rezolvarea spontană a relaxării la 25% din amplitudinea de control a jerk) cu 0,6 mg/kg de bromură de rocuroniu este de 30-40 de minute. Durata totală a acțiunii (timpul până la rezoluția spontană a relaxării la 90% din amplitudinea contracției de control) este de 50 de minute. Timpul mediu de recuperare spontană a amplitudinii contracției de la 25 la 75% (indicele inelar) după o doză în bolus de 0,6 mg/kg bromură de rocuroniu este de 14 minute. La doze mai mici de 0,3-0,45 mg/kg de bromură de rocuroniu (1-1,5 x ED90), debutul acțiunii este mai lent și durata acțiunii este mai scurtă. La doze mai mari de 2 mg/kg, durata clinică de acțiune este de 110 minute.
Intubația în timpul anesteziei de rutină
În decurs de 60 de secunde după administrarea intravenoasă de 0,6 mg/kg de bromură de rocuroniu (2 x ED90 sub anestezie intravenoasă), se pot realiza condiții adecvate de intubație la aproape toți pacienții, dintre care 80% din cazurile de intubație sunt considerate excelente. Paralizia musculară totală suficientă pentru orice tip de exercițiu apare în decurs de 2 minute. După administrarea a 0,45 mg/kg de bromură de rocuroniu, condiții adecvate de intubație sunt prezente după 90 de secunde.
O introducere rapidă la anestezia generală
În timpul unei inducții rapide a anesteziei generale, condițiile de intubație adecvate sunt atinse în decurs de 60 de secunde la 93% dintre pacienții care utilizează propofol sau la 96% dintre pacienții care utilizează fentanil/tiopental administrat după o doză de 1,0 mg/kg de bromură de rocuroniu. 70% dintre aceștia sunt considerați excelenți. Durata clinică de acțiune la această doză este de 1 oră, timp în care blocarea neuromusculară poate fi inversată în siguranță. După o doză de 0,6 mg/kg de bromură de rocuroniu, se realizează condiții adecvate de intubație în decurs de 60 de secunde, cu debut rapid al anesteziei generale la 81% dintre pacienții care utilizează propofol și 75% dintre pacienții care utilizează fentanil/tiopental.
Dozele mai mari de 0,1 mg/kg de bromură de rocuroniu nu îmbunătățesc semnificativ condițiile de intubație, dar durata acțiunii este prelungită. Nu au fost studiate doze mai mari de 4 x ED90.
Timpul mediu până la debutul acțiunii la sugari, copii mici și copii la doza de intubație de 0,6 mg/kg este puțin mai scurt decât timpul până la debutul acțiunii la adulți. Comparația între grupele de vârstă la copii și adolescenți a arătat că timpul mediu până la debutul acțiunii la nou-născuți și adolescenți (1,0 min) a fost ușor mai lung decât la sugari, copii mici și copii (0,4; 0,6 și respectiv 0,8 min.). Durata relaxării și timpul necesar relaxării tind să fie mai scurte la copii decât la sugari și adulți. Comparația între grupele de vârstă a pacienților copii și adolescenți a arătat că timpul mediu de reînregistrare a T3 a fost prelungit la nou-născuți și sugari (56,7 și respectiv 60,7 minute) comparativ cu sugarii, copiii și adolescenții (45,4; 37,6 și respectiv 42,9 minute).
Timpul mediu (deviație standard) până la debut și durata clinică a acțiunii după o doză inițială de 0,6 mg/kg rocuroniu cu intubație * în timpul anesteziei (de întreținere) cu sevofluran/oxid azotat și izofluran/oxid azotat (pacienți copii), grup de pacienți definit de protocol (grup PP)
| Timp până la blocarea minimă ** (min) | Timpul pentru a reînregistra T3 ** (min) | |
| Nou-născuți (0-27 zile) n = 10 | 0,98 (0,62) | 56,69 (37,04) n = 9 |
| Sugari (28 zile - 2 luni) n = 11 | 0,44 (0,19) n = 10 | 60,71 (16,52) |
| Copii mici (3 luni - 23 luni) n = 28 | 0,59 (0,27) | 45,46 (12,94) n = 27 |
| Copii (2-11 ani) n = 34 | 0,84 (0,29) | 37,58 (11,82) |
| Adolescenți (12-17 ani) n = 31 | 0,98 (0,38) | 42,90 (15,83) n = 30 |
* Doza de rocuroniu administrată în 5 secunde.
** Calculat de la sfârșitul dozei de rocuroniu în timpul intubației.
Pacienți geriatrici și pacienți cu afecțiuni hepatice și/sau ale tractului biliar și/sau insuficiență renală
Durata acțiunii dozelor de întreținere de 0,15 mg/kg bromură de rocuroniu poate fi puțin mai lungă cu anestezie enflurană și izofluranică la pacienții geriatrici și la pacienții cu afecțiuni hepatice și/sau renale (aproximativ 20 de minute) decât la pacienții fără funcție excretorie afectată sub anestezie intravenoasă. (aproximativ 13 minute) (vezi pct. 4.2). Nu s-a observat niciun efect cumulativ (prelungirea progresivă a efectului) cu doze repetate de întreținere la nivelul recomandat.
Unitate de terapie intensiva
După perfuzie continuă în unitatea de terapie intensivă, timpul de restabilire a coeficientului seriei de patru stimuli la 0,7 depinde de gradul de blocare la sfârșitul perfuziei. După perfuzie continuă timp de 20 de ore sau mai mult, timpul mediu (interval) dintre răspunsul T2 la o serie de patru stimuli și recuperarea celor patru serii de stimuli la 0,7 este de aproximativ 1,5 (1-5) ore la pacienții fără eșec multiorgan și 4 (1 -25) ore la pacienții cu insuficiență multiorganică.
Chirurgie cardiovasculară
La pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare, cele mai frecvente modificări cardiovasculare în timpul debutului blocadei maxime după administrarea de 0,6-0,9 mg/kg de bromură de rocuroniu sunt o creștere ușoară și clinic nesemnificativă a ritmului cardiac de până la 9% și o creștere a tensiunii arteriale de până la 16% comparativ cu valorile de referință.
Inversarea relaxării musculare
Administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază (neostigmină, piridostigmină sau edrofoniu) la re-detectarea T2 sau la primele semne clinice de retragere a relaxării contracarează efectul bromurii de rocuroniu.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Distribuție și eliminare
După administrarea intravenoasă a unei doze unice în bolus de bromură de rocuroniu, concentrația plasmatică în timp este în trei faze exponențiale. La adulții sănătoși, timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (IC 95%) este de 73 (66-80) minute, volumul (aparent) de distribuție la starea de echilibru este de 203 (193-214) ml/kg, iar clearance-ul plasmatic este de 3,7 (3,5 - 3,9) ml/kg/min.
Rocuroniul se excretă prin urină și bilă. Excreția urinară atinge 40% în decurs de 12-24 de ore. După injectarea unei doze marcate izotopic de bromură de rocuroniu, s-a constatat că excreția izotopului este în medie de 47% în urină și 43% în materiile fecale timp de 9 zile. Aproximativ 50% este excretat ca substanță mamă.
Nu s-au detectat metaboliți în plasmă.
Farmacocinetica bromurii de rocuroniu la copii și adolescenți (n = 146) cu vârste cuprinse între 0 și 17 ani a fost evaluată utilizând o analiză populațională a datelor farmacocinetice combinate din două studii clinice cu sevofluran (inducție) și izofluran/anestezie cu oxid de azot (întreținere). S-a constatat că toți parametrii farmacocinetici sunt liniar proporționali cu greutatea corporală, după cum se arată prin clearance-ul similar (1/h/kg). Volumul de distribuție (l/kg) și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (h) scad odată cu vârsta (ani). Parametrii farmacocinetici ai pacienților copii tipici din fiecare grupă de vârstă sunt rezumați mai jos.
Parametrii farmacocinetici (PK) estimate (media (deviația standard)) ale bromurii de rocuroniu la pacienții pediatrici tipici în timpul anesteziei cu sevofluran/oxid de azot (inducție) și izofluran/oxid de azot (întreținere)
| Parametrii PK | Gama de vârstă a pacienților | ||||
| Nou-născuți (0-27 zile) | Sugari (28 zile până la 2 luni) | Copii mici (3-23 luni) | Copii (2-11 ani) | Adolescenți (12-17 ani) | |
| CL (l/kg/h) | 0,31 (0,07) | 0,30 (0,08) | 0,33 (0,10) | 0,35 (0,09) | 0,29 (0,14) |
| Volum de distribuție (l/kg) | 0,42 (0,06) | 0,31 (0,03) | 0,23 (0,03) | 0,18 (0,02) | 0,18 (0,01) |
| T1/2 β (h) | 1,1 (0,2) | 0,9 (0,3) | 0,8 (0,2) | 0,7 (0,2) | 0,8 (0,3) |
Pacienți geriatrici și pacienți cu afecțiuni hepatice și/sau ale tractului biliar și/sau insuficiență renală
În studiile controlate, clearance-ul plasmatic a fost redus la pacienții geriatrici și la pacienții cu disfuncție renală, dar în majoritatea studiilor fără a atinge un nivel de semnificație statistică. La pacienții cu afecțiuni hepatice, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit cu 30 de minute, iar clearance-ul plasmatic mediu este redus cu 1 ml/kg/min (vezi pct. 4.2).
Unitate de terapie intensiva
Când este administrat sub formă de perfuzie continuă pentru a facilita ventilația mecanică timp de 20 de ore sau mai mult, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și volumul mediu (aparent) de distribuție la starea de echilibru cresc. În studiile clinice controlate, s-a constatat o diferență mare între pacienții individuali legată de natura și amploarea insuficienței (multi) organelor și de caracteristicile individuale ale pacientului. La pacienții cu insuficiență multiorgană, s-a observat un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu de 21,5 (± 3,3) ore, un volum aparent (aparent) de distribuție de 1,5 (± 0,8) l/kg și un clearance plasmatic de 2 1 (± 0,8) ml/kg/min (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranță
Efectele au fost observate în studiile preclinice numai la expuneri considerate suficient de mari decât expunerea maximă la om, indicând o relevanță redusă pentru utilizarea clinică.
Nu există un model animal corespunzător care să imite situația clinică de obicei foarte complexă a unui pacient pe un JIS. Prin urmare, evaluarea siguranței bromurii de rocuroniu atunci când este utilizată pentru a facilita ventilația artificială pulmonară în unitatea de terapie intensivă se bazează în mare parte pe rezultatele studiilor clinice.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Acetat de sodiu trihidrat
Acid acetic, glacial (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Bromura de rocuroniu este incompatibilă fizic cu soluțiile următoarelor medicamente: amfotericină, amoxicilină, azatioprină, cefazolină, cloxacilină, dexametazonă, diazepam, enoximonă, eritromicină, famotidină, furosemidă, hidrocortizolepolizonă isoproneizolină sodică.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
Dacă bromura de rocuroniu este administrată cu același set de perfuzie care este utilizat pentru alte medicamente, este important ca setul de perfuzie să fie bine spălat (de exemplu, cu soluție de NaCl 0,9%) între administrarea de bromură de rocuronium și un medicament care sa dovedit a fi incompatibil cu bromură de rocuroniu sau pentru care nu a fost stabilită compatibilitatea cu bromură de rocuroniu.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis: 2 ani
După diluarea cu soluții perfuzabile (vezi pct. 6.6), stabilitatea chimică și fizică la utilizare a fost demonstrată timp de 72 de ore la 30 ° C.
Din punct de vedere microbiologic, produsul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2-8 ° C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
A se păstra la frigider (2 ° C - 8 ° C). Nu înghețați.
Depozitare în frigider:
Bromura de rocuroniu poate fi, de asemenea, păstrată din frigider la o temperatură de până la 25 ° C timp de maximum 12 săptămâni, după care trebuie aruncată. Medicamentul nu trebuie returnat la frigider dacă a fost depozitat afară din frigider. Termenul de valabilitate nu trebuie să depășească termenul de valabilitate.
Pentru condițiile de depozitare după diluare sau după prima deschidere a medicamentului, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
5 ml soluție într-un flacon din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic și capac din aluminiu.
Dimensiunea ambalajului: 10 flacoane.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
La concentrații nominale de 0,5 mg/ml și 2,0 mg/ml, bromura de rocuroniu s-a dovedit a fi compatibilă cu soluție de NaCl 0,9%, soluție de glucoză 5%, glucoză 5% în soluție salină, apă sterilă pentru preparate injectabile și soluție Ringer lactată. Administrarea trebuie să înceapă imediat după amestecare și să se termine în 24 de ore.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.