funcțională

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Rezultatul
  • Genele sinaptice sunt semnificativ asociate cu riscul de schizofrenie?
  • Genele sinaptice sunt mai semnificativ asociate cu riscul de schizofrenie decât grupurile de gene/variante genetice trase la întâmplare?
  • Ce subgrupuri sinaptice sunt cele mai asociate cu riscul de schizofrenie?
  • Subgrupurile sinaptice includ gene asociate anterior cu schizofrenia
  • discuţie
  • trepte
  • GenBank/EMBL/DDBJ
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Informatii suplimentare
  • Anexe
  • garnitură

obiecte

  • Analiza genomică
  • neurofiziologie
  • Factori de risc
  • schizofrenie

abstract

Schizofrenia este o boală foarte moștenită, cu un model de moștenire poligenic și o prevalență a populației de ± 1%. Studiile anterioare sugerează o disfuncție sinaptică în schizofrenie. Folosind analiza funcțională a grupelor genetice, am testat asocierea acumulată a variantelor genetice în grupurile genetice sinaptice tratate cu expertiză cu schizofrenie în 4673 cazuri și 4965 controale sănătoase. Identificarea grupurilor de gene cu funcție celulară similară cu izolarea genelor poate avea implicații clinice pentru găsirea unor ținte medicamentoase suplimentare. Am constatat că un grup de 1026 gene sinaptice a fost semnificativ asociat cu riscul de schizofrenie (P = 7, 6 × 10 −11) și mai puternic asociat cu 100 de grupuri de control corespunzătoare ale variantelor genetice trase la întâmplare (P 10-4), excitabilitate (P = 9, 0 × 10-4) și aderență celulară și semnalizare transsinaptică (P = 2, 4 x 10-3). Aceste rezultate corespund rolului disfuncției sinaptice în schizofrenie și sugerează că transducția semnalului intracelular afectat la sinapse, excitabilitatea sinaptică și adeziunea celulară și semnalizarea transsinaptică joacă un rol în patologia schizofreniei.

Schizofrenia este o boală cerebrală cronică și debilitantă care afectează aproximativ 1% din populație. 1 Se caracterizează prin credințe înșelătoare, halucinații, tulburări de vorbire și deficiențe în comportamentul emoțional și social (a se vedea, de exemplu, Mowry și colab. 2) și este extrem de legată de estimările de ereditate de 81%. 3

Se pare că componenta poligenică esențială include SNP-uri care nu sunt distribuite aleatoriu în genom, dar sunt distribuite în gene care au o funcție sau o cale biologică comună. 8, 9, 10, 11 Analize recente ale căilor au furnizat dovezi pentru importanța căii moleculei de adeziune celulară în schizofrenie, 12, precum și a metabolismului glutamatului, transformarea factorului de creștere-β și a căilor de semnalizare a receptorului-factorului de necroză tumorală. 10

Un număr de metode statistice sunt disponibile pentru a evalua îmbogățirea căilor selectate sau a grupelor genetice funcționale pentru trăsături selectate, incluzând, de exemplu, analiza îmbogățirii genelor, 13, 14 teste pentru supra-prezentarea categoriilor de gene, 9 teste ale raportului SNP, 12 hipergeometrice teste. teste (vezi de exemplu Jia și colab. 10) sau metoda Σ-log (P) combinată cu permutare. 11 Majoritatea acestor metode corectează dezechilibrele de legătură între SNP-uri, numărul de SNP-uri pe genă, dimensiunea genei și testarea multiplă a căilor independente. Permutarea este utilizată în general pentru a determina probabilitatea unui rezultat dat dacă ipoteza invalidității conexiunii este nevalidă. Cu toate acestea, cu cât sunt mai multe gene prezente într-un grup de gene definit, cu atât este mai probabil să se observe valori mai mici ale P. În plus, în general, aceste metode nu testează cât de unic este rezultatul datorită naturii poligenice a multor trăsături studiate. Aceasta implică testarea dacă o cale determinată este asociată în mod semnificativ cu o trăsătură deoarece (1) conține multe gene, iar trăsătura este de natură poligenică sau (2) datorită funcției biologice a căii. Acest lucru poate fi rezolvat prin testarea asocierii grupurilor de gene de control corespunzătoare cu grupurile de gene țintă sau căi.

Scopul acestui studiu este de a aplica abordarea funcțională a grupelor genetice la detectarea grupelor genetice funcționale bine adnotate, care sunt importante pentru riscul de schizofrenie. Ipoteza sinaptică a schizofreniei 15, 16, 17, 18 este una dintre ipotezele principale în domeniul schizofreniei. Descoperirile genetice recente subliniază importanța disfuncției sinaptice în schizofrenie. 6, 12 Prin urmare, am testat oficial dacă un grup de gene implicate în funcția pre- și postsinaptică este legat de schizofrenie și dacă acest grup este mai strâns legat decât seturi de gene identice asamblate aleatoriu, folosind o metodă de control „competitivă”. în plus față de testarea tuturor genelor sinaptice pentru asocierea cu riscul de schizofrenie, am testat și 17 subgrupuri de funcții sinaptice definite pe baza achiziției și experimentării datelor. 11 Am folosit date genotipate în eșantionul 4 al eșantionului de caz-control al Consorțiului Schizofrenic Internațional (ISC) și al setului de date de schizofrenie a Rețelei de informații genetice a asociației (GAIN).

Rezultatul

Genele sinaptice sunt semnificativ asociate cu riscul de schizofrenie?

Niciun SNP unic nu a atins pragul de semnificație genomică în oricare dintre cele trei seturi de date folosind analiza întregii asocieri a genomului pentru fiecare set de date separat (a se vedea Materialul suplimentar, partea 1). Analiza grupurilor genetice funcționale ale tuturor celor 1026 gene sinaptice împreună a condus la o asociere semnificativă a grupului general de gene pre- și postsinaptice cu riscul de schizofrenie. Acest lucru a fost deosebit și foarte semnificativ pentru toate cele trei probe atunci când a fost combinat între probe, cu o valoare P combinată de 7,6 × 10 −11. Pentru fiecare probă, Σ-log (P) obținut din analiza originală cu toate genele sinaptice la capătul superior al distribuției empirice a fost foarte semnificativ, cu doar una din 10.000 permutări care depășesc observed-log (P) observat pentru ISC_affy5, Seturi de date ISC_affy6 și GAIN. (A se vedea figura 2).

Distribuția empirică sub ipoteza nulă a absenței unei asocieri între un singur polimorfism nucleotidic (SNP) și riscul de schizofrenie. Σ-log (P) obținut în analiza originală a tuturor genelor sinaptice este indicat cu roșu.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Genele sinaptice sunt mai semnificativ asociate cu riscul de schizofrenie decât grupurile de gene/variante genetice trase la întâmplare?

Rezultatele celor cinci metode de control arată că SNP-urile din genele sinaptice sunt mai puternic asociate cu riscul de schizofrenie decât orice alt set de gene extrase aleatoriu. Pentru nici una dintre metodele de control, am găsit o valoare P empirică combinată care a fost mai semnificativă decât valoarea empirică P combinată din gene sinaptice (vezi Figura 3). „Valoarea empirică P a valorii empirice combinate P” a fost în toate metodele

discuţie

Scopul nostru principal a fost să verificăm dacă variațiile genetice asociate cu riscul de schizofrenie se acumulează în grupele genetice funcționale care acționează în sinapsă. Am arătat că grupul total de gene care codifică proteinele în sinapsă a fost puternic asociat cu riscul de a dezvolta schizofrenie cu o valoare P combinată de 7,6 × 10 −11. În plus, grupul de gene sinaptice a fost asociat mai puternic cu schizofrenia decât oricare dintre grupurile de control ale genei corespunzătoare (P 11. Am folosit o bază de date gestionată manual de grupuri de gene funcționale, care tinde să conțină mai multe informații actualizate despre adnotarea despre funcția genei - în special pentru genele exprimate în creier) Cu toate acestea, observăm că adnotarea funcției genice este un efort continuu și, prin urmare, adnotarea grupelor genetice funcționale se îmbunătățește constant.

În plus față de testarea tuturor variantelor genetice în gene sinaptice ca grupuri, am testat și subseturi de funcții sinaptice și am constatat că cele trei subseturi de funcții sinaptice conduc în primul rând la asocierea grupurilor de gene sinaptice cu schizofrenia; transducția semnalului intracelular (P = 0,002), excitabilitatea (P = 0,009) și semnalizarea CAT (P = 0,0024). În general, aceste asociații au fost mai puternice decât asociațiile cu grupurile de control genetice corespunzătoare, cu excepția semnalizării CAT (metoda 5, P = 0,06), sugerând că cel puțin unele grupuri similare ca dimensiune cu grupul de semnalizare CAT și SNP-urile existente în creierul se asociază mai puternic cu schizofrenia decât grupul de semnalizare CAT. Rețineți, totuși, că grupul de semnalizare CAT se suprapune cu calea moleculelor de adeziune celulară din baza de date Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), care anterior a fost asociată cu schizofrenia în ISC. 12

Grupul de transducție a semnalului intracelular a fost cel mai puternic asociat cu riscul de schizofrenie și include gena NRGN, care a fost unul dintre cei mai importanți loci identificați în (independent) SGENE + GWAS 6, dar - ca un singur efect marker - nu sub semnificația prag în analiza curentă. În eșantioanele incluse în studiul nostru, fiecare SNP individual din grupul de transducție a semnalului intracelular a contribuit foarte puțin la riscul de schizofrenie. Cu toate acestea, combinația contribuțiilor lor a dus la o conexiune semnificativă.

Transducția semnalului intracelular în neuroni și sinapse se caracterizează printr-un grad ridicat de diafragmă. Un număr mare de pași inițiali, cum ar fi activarea multor receptori de membrană celulară diferiți, duc la modificări ale numărului relativ limitat de enzime generate de al doilea mesager (adenilil ciclază, fosfolipaze) și un număr limitat de al doilea mesager din interiorul celulei (calciu, ciclic adenozin monofosfat, guanfosfat ciclic)., inozitol 1,4,5,5-trifosfat, revizuit în De Jong și Verhage 30). Prin urmare, variația genetică a genelor care codifică acești factori este probabil să aibă consecințe biologice similare și contribuții aditive la patogeneză.

Al doilea grup funcțional cel mai important (Excitabilitatea) reglează curenții ionici și potențialul de membrană indus de starea de echilibru și potențialul de acțiune. Multe canale diferite pot contribui, dar toate permit trecerea unui număr limitat de tipuri de ioni relevanți biologic. Prin urmare, ca și în cazul grupului de gene pentru transducția semnalului intracelular, este probabil ca variațiile genetice ale genelor care codifică aceste canale să aibă consecințe biologice similare pentru excitabilitatea celulară și, astfel, contribuții aditive la patogeneză.

În acest studiu, am investigat dacă efectele acumulate ale variantelor genetice în gene multiple pot provoca disfuncții ale unui sistem biologic (de exemplu, transducția semnalului intracelular), în timp ce o singură variantă genetică nu este suficientă pentru a provoca boli. Grupurile de gene funcționale pe care le-am definit sunt caracterizate prin redundanță, care este cel mai probabil realizată prin duplicarea anterioară a genei. În timp, pot apărea mutații genetice care determină funcții proteice diferite sau mai puțin optime care pot prospera într-un grup de gene, ducând la diversitate sau eterogenitate genetică. Genele din același grup funcțional pot fi schimbate funcțional într-o anumită măsură atunci când altele funcționează suboptim. O astfel de redundanță și eterogenitate oferă mecanisme sigure care fac grupuri funcționale de gene - ca majoritatea celorlalte sisteme biologice - robuste. Robustețea este o caracteristică care permite sistemului să își mențină funcțiile împotriva eșecurilor interne și externe. 34, 35

De obicei, diferite grupuri de mutații pot fi responsabile de disfuncție la diferiți indivizi. Ca rezultat, indivizii cu aceeași boală pot avea medii genetice complet diferite, în concordanță atât cu modelul bolii poligenice, cât și cu modelul pragului bolii, dar limitează sever analiza GWAS cu un singur marker, deoarece reduce magnitudinea efectului SNP-urilor individuale./gene. Atunci când ne concentrăm asupra unui grup funcțional de gene, devine mai puțin relevant ce gene anume poartă mutația, în timp ce numărul de gene care poartă mutația înainte ca sistemul să înceapă să funcționeze este mult mai important. Astfel, robustețea asociată cu, de exemplu, rețelele de proteine ​​sinaptice și genele lor esențiale pot oferi modalități biologice semnificative de interpretare a ideii că „mii de gene stau la baza trăsăturilor complexe” și pot furniza informații importante despre sistemele biologice importante în etiologia bolii (vezi suplimentar). 7).

Rezultatele noastre actuale sugerează că mai multe gene implicate în funcția sinaptică sunt importante pentru schizofrenie, oferă suport pentru ipoteza sinaptică a schizofreniei 15, 16, 17, 18 și oferă dovezi preliminare pentru implicarea mecanismelor biologice implicate în transducția semnalului intracelular, excitabilitate, și molecule de adeziune celulară și de semnalizare transsinaptică în schizofrenie.