Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2020/01549-Z1B
Anexa nr. 2 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2020/01965-Z1B, 2020/03474-Z1B
2017/04478-ZME; 2017/06797-ZIB; 2018/01814-ZIB; 2018/04045-Z
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Trexan Neo 2,5 mg comprimate
Trexan Neo 10 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Trexan Neo 2,5 mg comprimate:
Fiecare comprimat conține o sare de metotrexat disodic echivalentă cu 2,5 mg metotrexat (anhidru).
Excipient cu efect cunoscut: 77,8 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Trexan Neo 10 mg comprimate:
Fiecare comprimat conține sare de metotrexat disodic echivalentă cu 10 mg metotrexat (anhidru).
Excipient cu efect cunoscut: 311,2 mg lactoză (sub formă de lactoză monohidrat).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Trexan Neo 2,5 mg comprimate:
Comprimate galbene, rotunde, neacoperite, plate, marcate și gravate cu ORN 57 pe o parte, cu diametrul de 6 mm. Linia de scor ajută doar la ruperea comprimatului, astfel încât să poată fi înghițit mai ușor și nu servește la împărțirea în doze egale.
Trexan Neo 10 mg comprimate:
Tabletă galbenă, convexă, neacoperită, în formă de capsulă gravată cu ORN 59 pe o parte și marcată pe cealaltă parte, lungime 14 mm și lățime 6 mm.
Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
- Antireumatic: artrita reumatoidă activă la pacienții adulți
- Antipsoriatic: psoriazis debilitant sever incontrolabil care nu răspunde în mod adecvat altor forme de tratament, cum ar fi fototerapia, PUVA și retinoizii și artrita psoriazică severă la pacienții adulți
- Citostatic: Tratament de întreținere în leucemia limfoblastică acută.
4.2 Doze și mod de administrare
Metotrexatul trebuie prescris numai de către medici cu experiență în administrarea acestuia și o înțelegere deplină a riscurilor tratamentului cu metotrexat.
Notă importantă despre dozarea Trexan Neo (metotrexat):
În timpul tratamentului bolilor reumatice, psoriazisului sau artritei psoriazice severe, Trexan Neo (metotrexat) poate fi luat doar o dată pe săptămână.
Erorile de dozare cu Trexan Neo (metotrexat) pot duce la efecte secundare grave, inclusiv moartea. Citiți cu atenție această secțiune din Rezumatul caracteristicilor produsului.
Medicul trebuie să se asigure că pacienții sau îngrijitorii acestora pot urma schema
o dată pe săptămână.
Pacientul trebuie să fie clar informat că metotrexatul este utilizat pentru tratamentul bolilor reumatice sau ale pielii. doar o dată pe săptămână.
Medicul prescriptor trebuie să precizeze data utilizării pe rețetă.
Excreția metotrexatului este redusă la pacienții cu un al treilea loc de distribuție (ascită, revărsături pleurale). În special, este necesară o monitorizare atentă a toxicității la acești pacienți și este necesară reducerea dozei sau, în unele cazuri, întreruperea metotrexatului (vezi pct. 5.2 și 4.4).
Doza uzuală este de 7,5 - 15 mg o dată pe săptămână. Regimul de dozare poate fi ajustat treptat pentru a obține răspunsul optim, dar nu trebuie să depășească o doză săptămânală totală de 25 mg. Ulterior, doza trebuie redusă la cea mai mică doză eficientă posibilă, care în majoritatea cazurilor este atinsă în decurs de 6 săptămâni.
Se recomandă ca pacientul să primească o doză de test de 2,5-5,0 mg înainte de inițierea terapiei pentru a evita efectele toxice neașteptate. Dacă, după o săptămână, testele de laborator relevante sunt normale, tratamentul poate fi început. Doza uzuală este de 7,5-15 mg, administrată o dată pe săptămână. Dacă este necesar, doza săptămânală totală poate fi crescută până la 25 mg. Ulterior, doza trebuie redusă în funcție de răspunsul la tratament la cea mai mică doză eficientă, care în majoritatea cazurilor este atinsă în decurs de 4 până la 8 săptămâni.
Pacientul trebuie să fie pe deplin conștient de riscurile tratamentului și medicul trebuie să acorde o atenție specială manifestărilor de toxicitate hepatică prin efectuarea testelor funcției hepatice înainte de a începe tratamentul cu metotrexat și în mod repetat la intervale de 2 până la 4 luni în timpul tratamentului. Scopul tratamentului ar trebui să fie reducerea dozei la cel mai scăzut nivel posibil, cu cea mai lungă perioadă posibilă fără tratament. Utilizarea metotrexatului poate permite încurajarea revenirii la tratamentul topic convențional.
Doze în leucemia limfoblastică acută
În tratamentul de întreținere a LLA la copii cu vârsta de 3 ani și peste, adolescenți și adulți, doza mică de metotrexat este utilizată în combinație cu alte medicamente citostatice ca parte a protocoalelor complexe. Tratamentul trebuie ghidat de protocoalele actuale de tratament.
Dozele unice acceptate în mod obișnuit sunt cuprinse între 20-40 mg/m2 suprafață corporală și se administrează de obicei o dată pe săptămână.
Atunci când metotrexatul este administrat în asociere cu regimuri chimioterapeutice, orice toxicitate suprapusă a altor medicamente trebuie luată în considerare la administrare.
Dozele mai mari trebuie administrate parenteral.
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție la copii și adolescenți. Protocoalele actuale de tratament pentru copii trebuie respectate în timpul tratamentului. Dozele se bazează de obicei pe suprafața corpului pacientului, iar tratamentul de întreținere este un tratament pe termen lung.
Utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani nu este recomandată din cauza datelor insuficiente privind eficacitatea și siguranța la această populație (vezi pct. 4.4).
Populații speciale
Utilizarea la pacienții vârstnici
La pacienții vârstnici, metotrexatul trebuie utilizat cu precauție, trebuie luată în considerare reducerea dozei datorată scăderii funcției hepatice și renale, precum și depozitelor mai mici de folat, care apar odată cu creșterea vârstei.
Pacienți cu insuficiență renală:
Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală. Doza trebuie ajustată după cum urmează:
1 Poate fi reversibil (vezi pct. 4.4).
2 A se vedea secțiunea 4.4.
3 Metotrexatul a fost raportat cu utilizarea indicațiilor reumatologice și conexe.
4 Reacțiile adverse gastrointestinale grave necesită adesea reducerea dozei. Stomatita ulcerativă și diareea necesită întreruperea metotrexatului, deoarece există riscul de enterită ulcerativă și de perforație intestinală fatală.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemul hematopoietic și gastro-intestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, depresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulcere bucale, greață, vărsături, ulcere gastro-intestinale și sângerări gastro-intestinale. Unii pacienți nu prezintă semne de supradozaj.
Există rapoarte de decese cauzate de sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică.
Au fost raportate cazuri de supradozaj, uneori letale, datorită aportului zilnic incorect de metotrexat oral în loc de săptămânal, în aceste cazuri, reacții hematologice și gastrointestinale au fost raportate frecvent.
Un antidot specific pentru neutralizarea efectelor secundare toxice ale metotrexatului este sarea de calciu a acidului folinic. În caz de supradozaj neintenționat, o doză de acid folinic calciu trebuie administrată intravenos sau intramuscular în decurs de o oră într-o cantitate egală sau mai mare decât doza problematică de metotrexat. Monitorizarea concentrațiilor serice de metotrexat este importantă pentru a determina doza corectă de calciu a acidului folinic și durata tratamentului.
În caz de supradozaj masiv, hidratarea și alcalinizarea urinei pot fi necesare pentru a preveni precipitarea metotrexatului și/sau a metaboliților săi în tubii renali. Nici hemodializa, nici dializa peritoneală nu au arătat o îmbunătățire a excreției de metotrexat. Clearance-ul eficient al metotrexatului a fost raportat în hemodializa acută, intermitentă, utilizând un dializator cu randament ridicat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare,
Codul ATC: L04AX03
Metotrexatul (acidul 4-amino-10-metil folic) este un antagonist al acidului folic care inhibă reducerea acidului folic, rezultând o scădere a proliferării celulare. Metotrexatul intră în celulă prin transportul activ al folatului redus. Ca urmare a poliglutamării metotrexatului cauzată de enzima folilpolglutamat sintetază, durata efectului citotoxic al medicamentului în celulă este prelungită. Metotrexatul este un medicament specific fazei cu un efect major care vizează faza S a mitozei celulare. În general, acționează mai eficient asupra țesuturilor proliferante active, cum ar fi celulele maligne, măduva osoasă, celulele fetale, epiteliul pielii, mucoasa orală și intestinală, precum și celulele vezicii urinare. Deoarece proliferarea celulelor maligne este mai rapidă decât majoritatea celulelor normale, metotrexatul poate încetini proliferarea celulelor maligne fără deteriorarea ireversibilă a țesuturilor normale.
Sarea de calciu a acidului folinic este o formă de acid folinic care este utilizată pentru a proteja celulele normale de efectele toxice ale metotrexatului. Sarea de calciu a acidului folinic intră în celulă printr-un mecanism de transport specific, este convertită în folat activ în celulă și inversează inhibarea sintezei precursorilor ADN și ARN.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Efectul metotrexatului administrat oral este dependent de doză. Concentrațiile serice maxime sunt atinse în decurs de 1-2 ore. În general, la doze de 30 mg/m2 și mai puțin, metotrexatul este absorbit rapid și complet. Biodisponibilitatea orală a metotrexatului este ridicată (80-100%) la doze de 30 mg/m2 și mai mici. La doze peste 30 mg/m2 absorbția este neliniară și la doze care depășesc 80 mg/m2 absorbția este incompletă.
Aproximativ 50% din metotrexat este legat de proteinele serice. Imediat după distribuția în țesuturile corpului, s-au găsit concentrații mari sub formă de poliglutamați, în special în ficat, rinichi și splină, care pot fi menținute săptămâni sau luni. Când este administrat în doze mici, metotrexatul trece în lichidul cefalorahidian în cantități minime.
Aproximativ 10% din doza administrată de metotrexat este metabolizată de ficat. Metabolitul principal este 7-hidroximetotrexatul.
Se excretă în principal nemodificat, în principal prin filtrare glomerulară și secreție activă în tubul proximal.
Aproximativ 5-20% din metotrexat și 1-5% din 7-hidroximetotrexat sunt excretați în bilă cu circulație enterohepatică marcată.
Timpul de înjumătățire plasmatică mediu are 6-7 ore și se caracterizează printr-o variabilitate considerabilă (3 - 17 ore). Timpul de înjumătățire poate fi prelungit de 4 ori lungimea normală la pacienții cu un al treilea spațiu de distribuție (revărsat pleural, ascită).
În cazul insuficienței renale, excreția este semnificativ încetinită.
5.3 Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate cronică la șoareci, șobolani și câini au arătat efecte toxice sub formă de leziuni gastrointestinale, mielosupresie și hepatoxicitate. Studiile la animale au arătat că metotrexatul afectează fertilitatea și este embrion și fetotoxic. Efectele teratogene au fost identificate la patru specii de animale (șobolani, șoareci, iepuri, pisici). Nu s-au observat malformații la maimuțele rhesus. Metotrexatul este mutagen in vivo și in vitro. Există dovezi că metotrexatul provoacă aberații cromozomiale în celulele animale și celulele măduvei osoase umane, dar relevanța clinică a acestor constatări nu a fost confirmată. Studiile de cancerigenitate la rozătoare nu au arătat o incidență crescută a tumorilor.