Anexa nr. 1 la notificarea unei modificări a înregistrării unui medicament, id. 2012/05441
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. Denumirea medicamentului
MEDOSTATIN 20 mg
MEDOSTATIN 40 mg
2. Compoziția calitativă și cantitativă
Medostatin 20 mg: Fiecare comprimat conține 20 mg lovastatină.
Medostatin 40 mg: Fiecare comprimat conține lovastatină 40 mg.
Excipienți: lactoză monohidrat uscată prin pulverizare, butilhidroxianisol
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. Forma farmaceutică
Medostatin 20 mg: comprimate plate, de culoare albastru deschis, rotunde, plate, cu diametrul de 8 mm, marcate pe o parte
Medostatin 40 mg: tablete albe, rotunde, plate, cu diametrul de 8 mm, marcate pe o parte
Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
4. Date clinice
4.1 Indicații terapeutice
Medostatin este utilizat pentru a reduce nivelurile crescute de colesterol total și LDL la pacienții adulți, atunci când răspunsul organismului la restricțiile dietetice privind aportul de grăsimi saturate și colesterol și alte proceduri non-farmacologice este insuficient. Ca inhibitor specific al hidroximetilglutaril coenzimei A reductazei, este crucial în sinteza colesterolului și, în același timp, induce formarea de receptori care elimină colesterolul în celule.
· La pacienții cu hipercolesterolemie primară (hiperlipoproteinemie de tip IIa și IIb) cauzată de niveluri crescute de colesterol total și LDL,
· La pacienții cu cardiopatie ischemică și hipercolesterolemie (niveluri plasmatice de colesterol ³ 5,5 mmol/l),
· Pentru a reduce riscul de infarct miocardic în timpul revascularizării cardiovasculare
· Pentru a reduce nivelurile crescute de colesterol LDL la pacienții cu hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie combinate.
Este, de asemenea, indicat la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la problemele dietetice și la alte probleme dietetice, mai ales atunci când răspunsul organismului este ineficient.
4.2 Doze și mod de administrare
Pacienții trebuie să respecte o dietă standard cu nivel scăzut de colesterol înainte de a începe tratamentul cu lovastatină și trebuie să continue o dietă în timpul tratamentului. Medostatin poate fi luat cu alimente.
Doza inițială recomandată este de 20 mg o dată pe zi la cină.
La pacienții cu colesterol foarte ridicat (mai mult de 300 mg/100 ml), doza inițială poate fi de 40 mg/zi. Intervalul de doze recomandat este de 20 până la 80 mg zilnic în doze unice sau divizate. Doza zilnică maximă recomandată este de 80 mg. Doza este ajustată în funcție de răspunsul pacientului. Modificările dozelor pot fi ajustate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Medicamentele imunosupresoare pot induce mialgie în asociere cu Medostatin. De asemenea, se recomandă prudență atunci când se utilizează anticoagulante de tip cumarină, deși incompatibilitatea nu a fost demonstrată. În aceste cazuri, se recomandă o doză zilnică maximă de 20 mg.
Nivelurile de colesterol trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu Medostatin.
Dacă nivelul colesterolului scade sub valoarea țintă, poate fi luată în considerare o reducere a dozei.
Experiența preliminară confirmă faptul că eficacitatea lovastatinei în scăderea colesterolului și a sechestrelor de acid biliar, colestiramina, se adaugă terapiei concomitente.
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, deoarece excreția renală de lovastatină este scăzută. La pacienții cu insuficiență renală severă, creșterea dozei peste 20 mg/zi trebuie luată în considerare cu atenție.
4.3 Contraindicații
Lovastatina este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Boala hepatică acută sau persistența inexplicabilă a transaminazelor serice crescute este, de asemenea, o contraindicație.
Medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Înainte de a începe tratamentul cu Medostatin, este necesar să încercați să-i reglați hipercolesterolemia la pacienții obezi sau la pacienții tratați pentru alte probleme de sănătate concomitente (de exemplu, diabet zaharat, hipotiroidism etc.) printr-o dietă adecvată, exerciții fizice pentru a reduce greutatea corporală.
Insuficiență hepatică
În timpul tratamentului cu lovastatină, trebuie efectuate teste hepatice, de ex. Transaminazele serice, inclusiv ALT (SGPT), trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului și apoi la fiecare 6 săptămâni în primele trei luni, la fiecare opt săptămâni până la sfârșitul primului an și la intervale de șase luni după aceea. Se recomandă prudență la pacienții cu transaminaze serice crescute. Repetăm măsurătorile mai des la acești pacienți. Dacă nivelurile de transaminaze au o tendință ascendentă și au crescut de trei ori peste limita superioară a normalului și persistă, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Poate fi utilizat cu o anumită precauție la pacienții care consumă cantități mari de alcool sau la pacienții cu antecedente de boli hepatice. Boala hepatică acută sau creșterea inexplicabilă a transaminazelor sunt contraindicații pentru utilizarea lovastatinei.
Durerea musculară poate apărea în timpul terapiei cu lovastatină. La pacienții tratați cu lovastatină, observăm în mod obișnuit o ușoară creștere tranzitorie a nivelurilor de creatinin fosfokinază. Doar 0,5% dintre pacienți dezvoltă miopatie (durere musculară sau slăbiciune asociată cu niveluri crescute de creatinin fosfokinază (CPK). Miopatia poate fi luată în considerare la pacienții cu durere musculară difuză, sensibilitate și slăbiciune musculară sau niveluri semnificativ crescute de CPK). Raportarea imediată a mușchilor inexplicabili durere, sensibilitate sau slăbiciune, mai ales dacă este însoțită de stare de rău sau febră. Tratamentul cu Lovastatin trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă a creatininei fosfokinazei sau dacă este diagnosticată sau suspectată miopatia.
Miopatia s-a dezvoltat mai ales la acei pacienți (inclusiv rabdomioliză) care au fost tratați concomitent cu medicamente imunosupresoare, gemfibrozil sau niacină în timp ce luau lovastatină. Terapia combinată cu lovastatină cu fibrați sau niacină nu trebuie utilizată, iar beneficiul-risc ar trebui luat în considerare dacă este utilizat. Combinația de fibrați sau niacină cu doze mici de lovastatină a fost utilizată fără miopatie în studiile clinice de scurtă durată, cu monitorizare atentă a pacientului. La pacienții cu transplant de inimă care au primit ciclosporină concomitent cu 20 mg de lovastatină zilnic, nivelul mediu al metaboliților activi ai lovastatinei a crescut de aproximativ patru ori față de nivelul așteptat. Datorită relației aparente dintre nivelurile crescute de metaboliți activi ai lovastatinei și miopatie, doza zilnică de lovastatină nu trebuie să depășească 20 mg la pacienții care iau imunosupresoare, fibrate sau niacină.
Chiar și la această doză, utilizarea lovastatinei la pacienții tratați cu imunosupresoare ar trebui luată în considerare cu atenție, iar beneficiul în raport cu riscul trebuie monitorizat.
Unele dovezi sugerează că statinele ca grup cresc nivelul glucozei din sânge și pot provoca hiperglicemie la unii pacienți cu risc crescut de a dezvolta diabet, ceea ce va necesita un tratament standard pentru diabet. Cu toate acestea, acest risc este depășit de o reducere a riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului. La pacienții cu risc (glicemie în repaus alimentar 5,6-6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, triacilgliceroli crescute, hipertensiune arterială), starea clinică și parametrii biochimici trebuie monitorizați în conformitate cu recomandările locale.
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială cu utilizarea statinelor, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările includ dispnee, tuse uscată (neproductivă) și deteriorarea generală a sănătății (oboseală, scădere în greutate, febră) .Dacă un pacient este suspectat de apariția unei boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Medicamentul conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Datorită conținutului de butilhidroxianisol, la pacienții cu predispoziție la manifestări similare pot să apară reacții de hipersensibilitate precum iritarea pielii, a ochilor și a mucoaselor.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente imunosupresoare, gemfibrozil, niacină, eritromicină: vezi pct. 4.4 „Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - Mușchiul scheletic”.
Miopatii cauzate de interacțiunile medicamentoase
Incidența și severitatea miopatiei sunt crescute prin administrarea concomitentă a unui inhibitor de HMG-CoA reductază cu medicamente care pot provoca miopatie atunci când se administrează singur, cum ar fi de ex. gemfibrozil și alți fibrați, niacină în doze hipolipidemice.
Lovastatina prelungește ușor timpul de protrombină la pacienții care iau anticoagulante cumarinice. La acești pacienți, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de tratament și monitorizat suficient de frecvent în timpul tratamentului pentru a se asigura că timpul de protrombină nu este afectat în mod semnificativ. Dacă se modifică doza de lovastatină, trebuie efectuate din nou aceleași proceduri.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Studiile au arătat că nivelurile plasmatice de 40 de ori mai mari decât cele recomandate la om la șoareci și șobolani au indus malformații osoase. Când medicamentul a fost administrat la șoareci, șobolani și iepuri la o doză mai mică (de 3 până la 8 ori doza normală la om), nu au apărut malformații fetale. Cazurile de anomalii congenitale după administrarea intrauterină a inhibitorilor HMG-CoA reductazei sunt rare. Există un caz cunoscut de deformări congenitale corporale severe, fistulă traheoesofagiană și atrezie anală (asociere Vater) la un copil născut de o femeie care a luat lovastatină și sulfat de dextroamfetamină în primul trimestru de sarcină.
Lovastatina trebuie utilizată la femeile aflate la vârsta fertilă numai dacă sarcina este extrem de puțin probabilă la acești pacienți și sunt informați cu privire la riscul potențial. Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lovastatină, medicamentul trebuie întrerupt imediat și pacientul trebuie informat cu privire la riscurile potențiale ale efectului asupra fătului.
Nu se știe dacă lovastatina este excretată în laptele uman. Datorită potențialului de reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile care iau lovastatină trebuie să oprească alăptarea.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Lovastatina nu vă afectează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Lovastatina este în general bine tolerată. Reacțiile adverse sunt de obicei ușoare și tranzitorii.
Cele mai frecvente efecte secundare, cu o frecvență mai mare de 1%, sunt:
Tulburări gastrointestinale
constipație, dispepsie, balonare, dureri abdominale/crampe, arsuri la stomac, vărsături
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
crampe musculare, mialgie
Tulburări ale sistemului nervos
amețeli, cefalee
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Tulburări de metabolism și nutriție
Alte reacții adverse clinice care sunt probabil sau cu siguranță cauzate de medicament și apar foarte rar (30 kg/m 2, triacilgliceroli crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Cinci voluntari (bărbați) au primit 200 mg de lovastatină într-o singură doză, fără evenimente adverse semnificative clinic. Se cunosc mai multe cazuri de supradozaj accidental. Pacienții nu au avut simptome speciale și toți s-au recuperat fără sechele. Doza maximă utilizată a fost de 5-6 g.
Nu se știe dacă lovastatina și metaboliții săi pot fi eliminați prin hemodializă.
5. Proprietăți farmacologice
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipidemică
Codul ATC: C10AA02
Lovastatina este un medicament care scade colesterolul, izolat din Aspergillus terreus. După administrarea orală, sub formă de lactonă inactivă, este hidrolizată la forma beta-hidroxi acidă corespunzătoare. Este principalul metabolit și inhibitor al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductază.
Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA în mevalonat, care afectează rata de biosinteză a colesterolului.
S-a demonstrat că lovastatina reduce atât nivelul normal de colesterol LDL, cât și cel crescut. LDL este format din VLDL și este catabolizat în principal datorită afinității ridicate a receptorilor LDL. Mecanismul epuizării LDL de către lovastatină poate implica ambele procese: reducerea colesterolului VLDL și inducerea receptorilor LDL, ducând la scăderea producției sau creșterea catabolismului colesterolului LDL. Apolipoproteina B scade, de asemenea, semnificativ în timpul tratamentului cu lovastatină. Deoarece fiecare particulă LDL conține o moleculă de apolipoproteină B și o cantitate mică de apolipoproteină B se găsește și în alte lipoproteine, rezultatul este că lovastatina nu numai că determină pierderea colesterolului LDL, ci și scade LDL circulant. În plus, lovastatina poate crește și colesterolul fluctuant HDL și reduce ușor colesterolul VLDL și trigliceridele plasmatice. Efectul lovastatinei asupra Lp (A), fibrinogenului și altor alți markeri de risc biochimici independenți ai bolilor coronariene este necunoscut.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Lovastatina este o lactonă care se hidrolizează rapid in vivo la acidul beta-hidroxi corespunzător, un posibil inhibitor al HMG-CoA reductazei.
După monitorizarea administrării orale de 14 C lovastatină la om, 10% din doză este excretată în urină și 83% în fecale. Mai târziu, absorbția echivalenților medicamentului marcat radioactiv excretat de bilă (lovastatină + 14 metaboliți C) a atins un maxim de 2 ore și a scăzut rapid la aproximativ 10% din vârf în 24 de ore de la administrare. Absorbția lovastatinei derivată din doza comparativă intravenoasă administrată fiecăreia dintre cele patru specii de animale este de aproximativ 30% din doza orală. În experimentele pe animale, după administrarea orală, lovastatina a avut o selectivitate și o concentrație ridicate în ficat, unde a atins valori semnificativ mai mari decât în alte țesuturi. Lovastatina trece semnificativ prin ficat la locul acțiunii sale primare, cu secreția ulterioară a echivalenților medicamentului în bilă. Datorită extracției hepatice pronunțate a lovastatinei, disponibilitatea medicamentului în circulație este scăzută și variată.
Într-un studiu cu doză unică la patru pacienți hipercolesterolemici, mai puțin de 5% din lovastatina administrată oral a fost vehiculată ca inhibitor activ. În studiul comprimatelor de lovastatină, coeficientul de variație, bazat pe variabilitatea interpersonală, a fost de aproximativ 40% din ASC a activității inhibitoare circulante totale.
Ambele molecule, lovastatina și metabolitul său beta-hidroxi-acid, au o afinitate mare de legare pentru proteinele plasmatice umane (mai mult de 95%). Studiile la animale au arătat că lovastatina traversează barierele hematoencefalice și placentare.
Principalii metaboliți activi găsiți în plasma umană sunt lovastatina beta-hidroxi acid și derivatul său 6-hidroxi și alți doi metaboliți. Concentrațiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi și ai tuturor inhibitorilor sunt atinse între 2 și 4 ore după administrare. În timp ce doza terapeutică recomandată este de 20-80 mg pe zi, liniaritatea activității inhibitoare circulante a fost determinată prin studierea unei doze unice de lovastatină la o doză de 60-120 mg. Când se administrează o dată pe zi, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru ale tuturor inhibitorilor sunt atinse între a doua și a treia zi de administrare. Când lovastatina a fost administrată pe stomacul gol, concentrațiile plasmatice ale tuturor inhibitorilor au fost în medie de două până la trei ori mai mari decât cele găsite după administrarea lovastatinei imediat după o masă standard.
La pacienții cu insuficiență renală severă, concentrațiile plasmatice ale tuturor inhibitorilor după o singură doză de lovastatină au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât la voluntarii sănătoși.
5.3 Date preclinice de siguranță
Într-un studiu de 21 luni de carcinogenitate la șoareci la 500 mg/kg/zi, incidența carcinomului hepatocelular și a adenoamelor la ambele sexe a crescut semnificativ statistic. Această doză atinge niveluri totale de medicament de 3 până la 4 ori mai mari decât la om după administrarea celei mai mari doze recomandate. Nu s-au observat tumori la om la 20 și 100 mg/kg/zi, doze la expuneri de 0,3 până la 2 ori mai mari decât la 80 mg/zi. O creștere semnificativă statistic a adenoamelor pulmonare a fost observată la femei la aproximativ de patru ori doza la om.
O incidență crescută a papiloamelor a fost observată în mucoasa non-glandulară a stomacului șoarecilor la o expunere umană de 1 până la 2 ori mai mare. Mucoasa glandulară nu a fost afectată.
Într-un studiu de 24 luni de carcinogenitate la iepuri, efectul pozitiv asupra carcinomului hepatocelular la bărbați după expunere a fost de 2 până la 7 ori mai mare decât la om (expunere 80 mg/zi).
Nu s-a observat mutagenitate într-un test de mutagenitate microbiană folosind tulpini mutante de Salmonella typhimurium cu sau fără activare metabolică de ficat de șoarece sau șobolan. Mai mult, nu s-a observat nicio deteriorare a materialului genetic în reacția alcalină in vitro utilizând hepatocite de șobolan sau șoarece, nici în studii avansate de mutații V-79 la mamifere, studii de aberație cromozomială in vitro pe celule CHO sau într-o aberație cromozomială a măduvei osoase de șoarece in vivo. Test.
Medicamentul a provocat atrofie testiculară, spermatogeneză redusă, degenerescență spermatocitară la câini începând cu doze de 20 mg/kg/zi. Rezultate similare sunt cunoscute pentru alte medicamente din acest grup. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității în studiile cu lovastatină la iepuri.
Nivelurile plasmatice de 40 de ori mai mari decât cele prezentate la om și la șobolani s-au dovedit a induce malformații osoase. Când medicamentul a fost administrat la șoareci, șobolani și iepuri la o doză mai mică (de 3 până la 8 ori doza normală la om), nu au apărut malformații fetale.
6. Informații farmaceutice
6.1 Lista excipienților
Medostatin 20 mg: lactoză monohidrat uscată prin pulverizare, amidon de porumb pregelatinizat, celuloză microcristalină, butilhidroxianisol, stearat de magneziu, indigo carmin (E132)
Medostatin 40 mg: lactoză monohidrat uscată prin pulverizare, amidon de porumb pregelatinizat, celuloză microcristalină, butilhidroxianisol, stearat de magneziu
6.2 Incompatibilități
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister (PVC/Al), cutie de hârtie
10, 30 și 100 comprimate
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
Nu există cerințe speciale de eliminare.
7. Titularul autorizației de introducere pe piață
MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Cipru
8. Numere de înregistrare
Medostatin 20 mg: 31/0390/00-S
Medostatin 40 mg: 31/0409/06-S
9. Data primei înregistrări/reînnoirea înregistrării
Data primei înregistrări: Medostatin 20 mg: 12 decembrie 2000
Data primei înregistrări: Medostatin 40 mg: 19 septembrie 2006
Data prelungirii: Medostatin 20 mg: 17 august 2006 - fără limită de timp
Data prelungirii: Medostatin 40 mg: 20 iunie 2012 - fără limită de timp