REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Olumiant 2 mg comprimate filmate
Olumiant 4 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Olumiant 2 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 2 mg baricitinib.
Olumiant 4 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 4 mg baricitinib.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Olumiant 2 mg comprimate filmate
Comprimate alungite roz deschis de 9,0 x 7,5 mm marcate cu „Lilly” pe o parte și „2” pe cealaltă.
Olumiant 4 mg comprimate filmate
Comprimate rotunde de 8,5 mm roz, marcate cu „Lilly” pe o parte și „4” pe cealaltă.
Comprimatele au o adâncitură pe ambele părți.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Olumiant este indicat pentru tratamentul artritei reumatoide active moderate până la severe la pacienții adulți care au eșuat sau sunt intoleranți la unul sau mai multe medicamente antireumatice care modifică boala. Olumiant poate fi utilizat singur sau în combinație cu metotrexat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru informații despre diferitele combinații).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat de medici cu experiență în diagnosticul și tratamentul artritei reumatoide.
Doza recomandată de Olumiant este de 4 mg o dată pe zi. Doza de 2 mg o dată pe zi este potrivită pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani și poate fi potrivită și pentru pacienții cu infecții cronice sau recurente. O doză de 2 mg o dată pe zi poate fi luată în considerare și la pacienții care au realizat controlul continuu al activității bolii la o doză de 4 mg o dată pe zi și sunt adecvate pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).
Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu un număr absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x 109 celule/l, un număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l sau o hemoglobină mai mică de 1 x 10 9 celule/l. Dacă 8 g/dl. Tratamentul poate fi inițiat atunci când valorile cresc peste această limită (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renală
Pentru pacienții cu clearance al creatininei între 30 și 60 ml/min, se recomandă o doză de 2 mg o dată pe zi. Olumiant nu este recomandat la pacienții cu un clearance al creatininei de 9 celule/l, un număr absolut de limfocite (ALC) de 9 celule/l și o hemoglobină de 9 celule/l, un ALC de 9 celule/l sau o hemoglobină de 9 celule/l, tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat dacă ANC revine la o valoare mai mare decât cea indicată.
Înainte de a începe tratamentul și apoi în conformitate cu tratamentul standard al pacientului.
Numărul absolut de limfocite (ALC)
Dacă ALC este de 9 celule/l, tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat dacă ALC revine la o valoare mai mare decât cea indicată.
herpes zoster, herpes simplex b gastroenterită infecții ale tractului urinar
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
trombocitoză> 600 x 10 9 celule/l c
neutropenie 9 celule/l c
Tulburări de metabolism și nutriție
Tulburări hepatobiliare
ALT crescut ≥ 3 x ULN c
AST crescut ≥ 3 x ULN c
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Examinări de laborator și funcționale
creșterea în greutate crește creatin fosfokinaza> 5 x ULN c
și Un termen care include (sinuzită acută, epiglotită, laringită, nazofaringită, durere orofaringiană, faringită, faringotonsilită, rinită, sinuzită, amigdalită, traheită, infecție a tractului respirator superior). b Termen care include (eczeme herpetice, herpes simplex, herpes simplex ocular, herpes oral). c Include modificările detectate în timpul monitorizării de laborator (a se vedea textul de mai jos).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
La pacienții netratați anterior, frecvența greaței peste 52 de săptămâni a fost mai mare cu combinația de metotrexat și Olumiant (9,3%) comparativ cu metotrexatul singur (6,2%) sau Olumiant singur (4,4%). Greața a fost cea mai frecventă în primele 2 săptămâni de tratament.
Transaminaze hepatice crescute
În studiile clinice controlate cu o durată de până la 16 săptămâni, au fost observate creșteri ale alaninei aminotransferazei (ALT) și ale aspartatului aminotransferazei (AST) ≥ 3 ori limita superioară a normalului (LSN) la 1,4% și 0,8% dintre pacienții tratați cu Olumiant, comparativ cu până la 1,0% și 0,8% dintre pacienții tratați cu placebo. Cele mai multe cazuri de transaminaze crescute au fost asimptomatice și tranzitorii.
La pacienții netratați anterior, combinația de Olumiant cu medicamente potențial hepatotoxice, cum ar fi metotrexatul, a dus la o creștere a frecvenței acestei creșteri. În decurs de 52 de săptămâni, incidența ALT și AST crescute ≥ 3 x LSN a fost mai mare cu metotrexat și combinația Olumiant (7,5% și 3,8%) comparativ cu metotrexatul singur (2,9% și respectiv 0,5%).%) Sau cu Olumiant singur ( 1,9% și 1,3%).
Natura și incidența valorilor crescute ale ALT/AST au rămas stabile în timp, chiar și în extinderea pe termen lung a studiului clinic.
Niveluri crescute de lipide
Tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total, trigliceridele, colesterolul LDL și colesterolul HDL. Nu a existat nicio modificare în raportul LDL/HDL. O creștere a valorilor a fost observată în săptămâna 12 și apoi stabilizată la un nivel mai înalt decât la momentul inițial, incluzând o extindere pe termen lung a studiului clinic.
În studiile clinice controlate de până la 16 săptămâni, s-au observat următoarele rate de incidență cu Olumiante comparativ cu placebo:
• creșterea colesterolului total ≥ 5,17 mmol/l: 49,1% cu Olumiant versus 15,8% cu placebo, respectiv
• Colesterol LDL crescut ≥ 3,36 mmol/l: 33,6% cu Olumiant versus 10,3% cu placebo, respectiv
• colesterol HDL crescut ≥ 1,55 mmol/l: 42,7% cu Olumiant versus 13,8% cu placebo, respectiv
• Niveluri crescute de trigliceride ≥ 5,65 mmol/l: 0,4% cu Olumiant versus 0,5% cu placebo, respectiv
În studiile clinice care au implicat ambele doze, cu o creștere a colesterolului total ≥ 5,17 mmol/l raportate la 48,8%, 34,7% și 17,8% dintre pacienți, s-a observat o relație de doză de 16 săptămâni în grupurile de tratament. Cu doze de 4 mg, 2 mg și, respectiv, placebo.
Nivelurile crescute de colesterol LDL au scăzut până la nivelurile de pre-tratament ca răspuns la tratamentul cu statine.
Valorile crescute ale CPK au apărut frecvent în studiile clinice controlate cu o durată de până la 16 săptămâni. O creștere semnificativă (> 5 x LSN) a apărut atât la 0,8% dintre pacienții tratați cu Olumiant, cât și la 0,3% dintre pacienții tratați cu placebo. Asocierea dozei a fost observată cu CPK crescut ≥ 5 x LSN normal raportat la 1,5%, 0,8% și 0,6% dintre pacienți în săptămâna 16 în grupurile de 4 mg, 2 mg și placebo, în această ordine. Majoritatea cazurilor au fost tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu au existat cazuri confirmate de rabdomioliză în studiile clinice. CPK crescut a fost observat în săptămâna 4 și apoi a rămas stabil la valori mai mari decât la momentul inițial, inclusiv extinderea pe termen lung a studiului clinic.
În studiile clinice controlate de până la 16 săptămâni, 0,3% dintre pacienții tratați cu Olumiant au prezentat o reducere a numărului de neutrofile sub 1 x 109 celule/l comparativ cu 0% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu a existat o legătură clară între numărul redus de neutrofile și incidența infecțiilor grave. Cu toate acestea, în studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt ca răspuns la celule ANC 9/l. Natura și incidența scăderii numărului de neutrofile au rămas stabile în timp la momentul inițial, inclusiv extinderea pe termen lung a studiului clinic.
În studiile clinice controlate care au durat 16 săptămâni, o creștere a numărului de trombocite peste 600 x 109 celule/l a avut loc la 2,0% dintre pacienții tratați cu Olumiant 4 mg și 1,1% dintre pacienții tratați cu placebo. Nu s-a observat nicio asociere între numărul crescut de trombocite și efectele secundare trombotice. Natura și incidența creșterii numărului de trombocite au rămas stabile în timp la momentul inițial, inclusiv extinderea pe termen lung a studiului clinic.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, doze unice de până la 40 mg și doze multiple de până la 20 mg pe zi au fost administrate timp de 10 zile fără toxicitate limitativă a dozei. Efectele secundare au fost comparabile cu cele observate la doze mai mici și nu s-au observat toxicități specifice. Datele farmacocinetice la o doză unică de 40 mg la voluntarii sănătoși sugerează că eliminarea cu peste 90% a dozei administrate este de așteptat în 24 de ore. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru semne și simptome ale reacțiilor adverse. Pacienții care prezintă reacții adverse trebuie să primească un tratament adecvat.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA37
Baricitinib este un inhibitor selectiv și reversibil al kinazei Janus (JAK) 1 și JAK2. În testele pe enzime izolate, baricitinib a inhibat activitățile JAK1, JAK2, tirozin kinaza 2 și JAK3 cu valori IC50 de 5,9; 5,7, 53 și, respectiv,> 400 nM.
Janus kinazele (JAK) sunt enzime care transmit semnale intracelulare de la receptorii de la suprafața celulei către o serie de citokine și factori de creștere implicați în hematopoieză, inflamație și funcția sistemului imunitar. În cadrul căii de semnalizare intracelulară, JAK fosforilează și astfel activează traductorii de semnal și activatorii de transcripție (STAT), activând astfel expresia genei intra-celulare. Baricitinib modulează aceste căi de semnalizare prin inhibarea parțială a activității enzimatice a JAK1 și JAK2, reducând astfel fosforilarea și activarea STAT.
Inhibarea fosforilării STAT3 indusă de interleukină de către IL-6
Administrarea de baricitinib a avut ca rezultat o inhibare dependentă de doză a fosforilării STAT3 induse de IL-6 în sângele subiecților sănătoși, cu inhibiție maximă observată la 2 ore după administrare, care a revenit aproape de momentul inițial în 24 de ore.
Nivelurile medii de IgG, IgM și IgA serice au scăzut în decurs de 12 săptămâni de la începerea tratamentului cu Olumiant și au rămas stabile sub valoarea inițială timp de cel puțin 104 săptămâni. La majoritatea pacienților, modificările imunoglobulinelor au apărut în intervalul normal de referință.
Numărul mediu de limfocite absolute a crescut în decurs de o săptămână de la începerea tratamentului cu Olumiant, a revenit la valoarea inițială până în săptămâna 24 și apoi a rămas stabil timp de cel puțin 104 săptămâni. La majoritatea pacienților, modificările numărului de limfocite au apărut în intervalul normal de referință.
La pacienții cu poliartrită reumatoidă, s-a observat o scădere a proteinei C reactive serice (CRP) încă din săptămâna 1 după inițierea terapiei cu Olumiant și a fost menținută pe tot parcursul administrării.
Baricitinib a indus o creștere medie mai mare a creatininei serice de 3,8 µmol/l după două săptămâni de tratament comparativ cu placebo, care a rămas apoi stabilă până la săptămâna 104 de tratament. Acest lucru se poate datora inhibării secreției de creatinină a baricitinibului în tubulii renali. Prin urmare, estimarea ratei de filtrare glomerulară bazată pe creatinina serică poate fi ușor redusă, fără o reducere reală a funcției renale sau apariția evenimentelor adverse renale.
Efectul baricitinibului asupra răspunsului umoral la vaccinurile neînsuflețite a fost evaluat la 106 pacienți cu RA care au primit în mod stabil 2 sau 4 mg baricitinib care au primit vaccin pneumococic sau tetanic inactivat. Majoritatea acestor pacienți (n = 94) luau concomitent metotrexat. Pentru populația generală, vaccinarea pneumococică a dus la un răspuns imun IgG satisfăcător la 68,0% (IÎ 95%: 58,4%, 76,2%) dintre pacienți. Un răspuns imun IgG satisfăcător la vaccinarea împotriva tetanosului a fost atins la 43,1% (IÎ 95%: 34,0%, 52,8%) dintre pacienți.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Olumiant o dată pe zi au fost evaluate în 4 studii clinice randomizate, dublu-orb, multicentric, de fază III, la pacienți cu artrită reumatoidă activă moderată până la severă diagnosticați în conformitate cu criteriile ACR/EULAR 2010 (vezi Tabelul 3). Au fost incluși pacienții cu vârsta peste 18 ani. Au fost necesare cel puțin 6 articulații dureroase și 6 umflate la momentul inițial. Toți pacienții care au finalizat aceste studii clinice au fost eligibili pentru includerea într-o extensie pe termen lung a unui studiu clinic continuu de până la 4 ani.
Un studiu clinic de RA-BEGIN la pacienți cu MTX netratați anterior ajută o populație țintă de pacienți cu răspuns inadecvat sau intoleranță la alte DMARD (secțiunea 4.1).
Tabelul nr. 3. Rezumatul studiului clinic (KS)
Nume KS
Populația
Brațe vindecătoare
Rezumatul rezultatelor măsurătorilor cheie