REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Trajenta 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 5 mg linagliptin.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Comprimat rotund, roșu pal, filmat, cu diametrul de 8 mm, marcat cu „D5” pe o parte și sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Trajenta este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic la adulți:
Cum monoterapie
· La pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat doar pe dietă și activitate fizică și pentru care metformina nu este adecvată din cauza intoleranței sau este contraindicată din cauza funcției renale afectate.
Cum terapie combinată
· În asociere cu metformină, atunci când dieta și activitatea fizică singure în asociere cu metformină nu asigură un control glicemic adecvat.
· În combinație cu o sulfoniluree și metformină, atunci când dieta și activitatea fizică în combinație cu terapia cu combinație dublă nu asigură un control glicemic adecvat.
· În combinație cu insulină, cu sau fără metformină, atunci când acest regim de tratament singur, împreună cu dieta și activitatea fizică, nu asigură un control glicemic adecvat.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza de linagliptin este de 5 mg o dată pe zi. Când linagliptin este adăugat la metformin, doza de metformin trebuie menținută și linagliptin trebuie administrat concomitent.
Când linagliptina este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate lua în considerare o doză mai mică de sulfoniluree sau insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Grupuri speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Trajenty la pacienții cu insuficiență renală.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Studiile farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică, dar există o lipsă de experiență clinică cu acești pacienți.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.
Cu toate acestea, experiența clinică la pacienții cu vârsta> 80 de ani este limitată și trebuie acordată atenție tratamentului acestei populații.
Siguranța și eficacitatea linagliptinului la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
Trajenta poate fi luat cu sau fără alimente în orice moment al zilei. Dacă se omite o doză, trebuie luată de îndată ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată nicio doză dublă în aceeași zi.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trajenta nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Linagliptin singur a arătat o incidență comparabilă a hipoglicemiei față de placebo.
În studiile clinice cu linagliptin ca parte a terapiei combinate cu medicamente care nu sunt cunoscute pentru a induce hipoglicemie (metformin), incidența hipoglicemiei după linagliptin a fost.
Când s-a adăugat linagliptin la o sulfoniluree (tratament de bază cu metformină), incidența hipoglicemiei a crescut comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).
Se știe că sulfonilureea și insulina provoacă hipoglicemie. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când linagliptin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină (vezi pct. 4.2).
Utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu un risc de pancreatită acută. Reacțiile adverse spontane ale pancreatitei acute au fost raportate după punerea pe piață cu linagliptin. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele tipice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatită, tratamentul cu Trajenta trebuie întrerupt. Dacă pancreatita este confirmată, Trajenta nu trebuie reluată. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Evaluarea interacțiunilor in vitro
Linagliptina este un inhibitor slab competitiv și slab până la moderat al izoenzimei CYP CYP3A4 prin mecanismul său, dar nu inhibă alte izoenzime CYP. Nu este un inductor al izoenzimelor CYP. Linagliptina este un substrat al glicoproteinei P și inhibă transportul digoxinei mediate de glicoproteina P cu potență scăzută. Pe baza acestor rezultate și a studiilor de interacțiune in vivo, se consideră că este puțin probabil ca linagliptin să interacționeze cu alte substraturi P-gp.
Evaluarea interacțiunilor in vivo
Efectele altor medicamente asupra linagliptinului
Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul interacțiunilor medicamentoase semnificative clinic este mic.
Metformină: administrarea concomitentă de doze repetate de 850 mg metformină de trei ori pe zi cu 10 mg linagliptin o dată pe zi nu a modificat semnificativ clinic farmacocinetica linagliptinei la voluntarii sănătoși.
Sulfoniluree: Farmacocinetica la starea de echilibru a 5 mg linagliptin nu a fost modificată atunci când a fost administrată concomitent o doză unică de 1,75 mg glibenclamidă (gliburidă).
Ritonavir: administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 5 mg linagliptin și doze repetate orale de 200 mg ritonavir, un puternic inhibitor al glicoproteinei P și CYP3A4, a crescut ASC a linagliptinei de aproximativ 2 ori și Cmax de 3 ori. Concentrațiile nelegate de medicament, care sunt de obicei mai mici de 1% la doza terapeutică de linagliptin, au crescut de 4 până la 5 ori după administrarea concomitentă de ritovanir. Simulările la starea de echilibru ale concentrațiilor plasmatice de linagliptin cu și fără ritonavir au arătat că o creștere a expunerii nu va fi asociată cu o acumulare crescută. Aceste modificări ale farmacocineticii linagliptinei nu au fost considerate semnificative clinic. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu alți inhibitori ai P-glicoproteinei/CYP3A4.
Rifampicină: administrarea concomitentă repetată de 5 mg de linagliptină cu rifampicină, un puternic inductor al glicoproteinei P și al CYP3A4, a dus la o scădere de 39,6% a ASC și o Cmax de 43,8% la starea de echilibru și aproximativ 30% la scăderea DPP-4 inhibiție la starea de echilibru.concentrație minimă. Prin urmare, eficacitatea deplină a linagliptinului în combinație cu inductori puternici ai P-gp nu poate fi atinsă, mai ales atunci când este administrată o perioadă lungă de timp. Administrarea concomitentă cu alți inductori puternici ai glicoproteinei P și CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina, nu a fost studiată.
Efectele linagliptinei asupra altor medicamente
În studiile clinice descrise mai jos, linagliptin nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii metforminei, gliburidei, simvastatinei, warfarinei, digoxinei sau contraceptivelor orale, oferind dovezi in vivo ale probabilității reduse de interacțiuni medicamentoase cu CYP3A4, CYP29, CYP29 -glicoproteină și organice transportator de cationi (OCT).
Metformin: administrarea concomitentă de doze zilnice repetate de 10 mg linagliptin cu 850 mg metformină, un substrat OCT, nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii metforminei la voluntarii sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de OCT.
Sulfoniluree: administrarea concomitentă de doze orale repetate de 5 mg linagliptin și o doză orală unică de 1,75 mg glibenclamidă (gliburidă) a dus la o reducere clinic nesemnificativă a ASC și Cmax a glibenclamidei cu 14%. Deoarece glibenclamida este metabolizată în principal de CYP2C9, aceste date susțin, de asemenea, opinia că linagliptin nu este un inhibitor al CYP2C9. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu alte sulfoniluree (de exemplu, glipizidă, tolbutamidă și glimepiridă) care, la fel ca glibenclamida, sunt eliminate în principal prin CYP2C9.
Digoxină: administrarea concomitentă de doze repetate de 5 mg linagliptin cu doze repetate de 0,25 mg digoxină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei la voluntari sănătoși. Prin urmare, linagliptina nu este un inhibitor al transportului in vivo mediat de glicoproteina P.
Warfarină: dozele zilnice repetate de 5 mg de linagliptin nu au modificat farmacocinetica warfarinei S (-) sau R (+), un substrat CYP2C9, administrat ca doză unică.
Simvastatină: dozele repetate zilnice de linagliptin au avut un efect minim asupra farmacocineticii la starea de echilibru a simvastatinei, un substrat sensibil al CYP3A4, la voluntarii sănătoși. După administrarea unei doze supraterapeutice de 10 mg linagliptin concomitent cu 40 mg simvastatină zilnic timp de 6 zile, ASC plasmatică a simvastatinei și Cmax plasmatică au crescut cu 34% și, respectiv, 10%.
Contraceptive orale: administrarea concomitentă de 5 mg linagliptin nu a modificat farmacocinetica la starea de echilibru a levonorgestrelului sau a etinilestradiolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Utilizarea linagliptinului nu a fost studiată la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din punct de vedere al siguranței, este mai bine să evitați utilizarea Traction în timpul sarcinii.
Datele farmacocinetice disponibile la animale au arătat excreția linagliptinei/metaboliților în lapte. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. O decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/abținerea tratamentului cu Trajenta ar trebui luată luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
Nu s-au efectuat studii privind efectul Trajenta asupra fertilității umane. Studiile la animale nu indică efecte directe sau indirecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Stagiarul nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie informați cu privire la riscul de hipoglicemie, în special în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Siguranța Trajenty a fost evaluată la un total de 6602 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 5955 pacienți au primit o doză țintă de 5 mg.
Studiile controlate cu placebo au înscris 6666 pacienți și 4302 pacienți au fost tratați cu o doză terapeutică de 5 mg linagliptin. 3964 de pacienți au fost expuși la linagliptin 5 mg o dată pe zi timp de ≥ 12 săptămâni.
Într-o analiză combinată a studiilor clinice controlate cu placebo, incidența generală a evenimentelor adverse la pacienții tratați cu placebo a fost similară cu cea a linagliptin 5 mg (63,1% față de 60,3%). Întreruperea din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienții cărora li sa administrat placebo comparativ cu 5 mg de linagliptin (4,4% față de 3,3%).
Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost hipoglicemia observată cu linagliptin plus metformin plus sulfoniluree în triplicat, 14,6% față de 7,6% cu placebo.
În studiile controlate cu placebo, 6,2% dintre pacienți au prezentat „hipoglicemie” ca reacție adversă cu linagliptin. Dintre acestea, 5,1% au fost ușoare și 1,0% au fost moderate și 0,1% au fost clasificate drept severe. Pancreatita a fost raportată mai frecvent la pacienții randomizați la linagliptin (5 evenimente la 4302 pacienți cărora li s-a administrat linagliptin versus 1 eveniment la 2364 pacienți cărora li s-a administrat placebo).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Datorită efectului tratamentului inițial asupra reacțiilor adverse (de exemplu, hipoglicemie), reacțiile adverse au fost analizate și interpretate pe baza schemelor de tratament adecvate (monoterapie, terapie adjuvantă cu metformină, terapie adjuvantă cu metformină și sulfoniluree și terapie adjuvantă cu insulină).
Studiile controlate cu placebo au inclus studii în care linagliptin a fost administrat fie ca
- monoterapie cu o durată scurtă de până la 4 săptămâni
- monoterapie cu o durată de ≥ 12 săptămâni
- terapie adjuvantă cu metformin
- terapie adjuvantă cu metformină și o sulfoniluree
- terapie adjuvantă la insulină cu sau fără metformină
Reacțiile adverse clasificate în funcție de clasa de sisteme de organe și termenii MedDRA preferați raportate la pacienții cărora li s-a administrat 5 mg de linagliptin ca monoterapie sau terapie adjuvantă în studiile dublu-orb sunt enumerate în conformitate cu schemele de tratament din tabelul de mai jos (vezi Tabelul 1).
Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la 10.000 de ori selectivitate pentru activitatea DPP-8 sau DPP-9 in vitro.
Eficacitate și siguranță clinică
Pentru a evalua eficacitatea și siguranța, au fost efectuate 8 studii clinice randomizate de fază III controlate care au implicat 5.239 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, dintre care 3.319 au fost tratați cu linagliptin. Aceste studii au inclus 929 de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste tratați cu linagliptin. Au existat, de asemenea, 1238 pacienți cu insuficiență renală ușoară și 143 pacienți cu insuficiență renală moderată tratați cu linagliptin. Linagliptin o dată pe zi a dus la îmbunătățiri semnificative clinic ale controlului glicemic, fără o modificare semnificativă clinic a greutății corporale. Reducerea hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c) a fost similară în diferite subgrupuri, inclusiv sex, vârstă, insuficiență renală și indicele de masă corporală (IMC). O HbA1c inițială mai mare a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În studiile combinate, a existat o diferență semnificativă în scăderea HbA1c între pacienții asiatici (0,8%) și pacienții albi (0,5%).
Linagliptin ca monoterapie la pacienții fără metformină
Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu linagliptin au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 de săptămâni. Tratamentul cu linagliptin 5 mg o dată pe zi a dus la o îmbunătățire semnificativă a HbA1c (-0,69% variație comparativ cu placebo) la pacienții cu o HbA1c inițială de aproximativ 8%. Linagliptin a prezentat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în glucoza plasmatică în repaus alimentar (FPG) și glucoza post-prandială (PPG) după 2 ore, comparativ cu placebo. Incidența observată a hipoglicemiei la pacienții tratați cu linagliptin a fost similară cu placebo.
Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu linagliptin au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 18 săptămâni, la pacienții la care tratamentul cu metformină nu este adecvat din cauza intoleranței sau este contraindicat din cauza insuficienței renale. Linagliptinul a furnizat o îmbunătățire semnificativă a HbA1c (-0,57% variație comparativ cu placebo) comparativ cu valoarea inițială HbA1c de 8,09%. Linagliptin a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în glucoza plasmatică în repaus alimentar (FPG) comparativ cu placebo. Incidența observată a hipoglicemiei la pacienții tratați cu linagliptin a fost similară cu placebo.
Linagliptin ca terapie adjuvantă la tratamentul cu metformină
Eficacitatea și siguranța linagliptinului în asociere cu metformina au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 de săptămâni. Linagliptinul a oferit o îmbunătățire semnificativă a HbA1c (-0,64% variație comparativ cu placebo) comparativ cu valoarea inițială HbA1c de 8%. Linagliptin a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale glucozei plasmatice în post (FPG) și ale glucozei postprandiale după 2 ore (PPG) comparativ cu placebo. Incidența observată a hipoglicemiei la pacienții tratați cu linagliptin a fost similară cu placebo.
Linagliptin ca terapie adjuvantă la terapia combinată cu metformină și o sulfoniluree Pentru a evalua eficacitatea și siguranța linagliptinei 5 mg față de placebo, a fost efectuat un studiu controlat placebo de 24 de săptămâni la pacienții tratați inadecvat cu o combinație de metformină și o sulfoniluree. Linagliptinul a oferit o îmbunătățire semnificativă a HbA1c (-0,62% variație comparativ cu placebo) comparativ cu HbA1c inițială medie de 8,14%. Linagliptin a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale glucozei plasmatice în post (FPG) și ale glucozei postprandiale la 2 ore (PPG) la pacienți, comparativ cu placebo.
Linagliptin ca terapie adjuvantă cu terapia cu insulină
Eficacitatea și siguranța adăugării linagliptin 5 mg la insulină singură sau în combinație cu metformină și/sau pioglitazonă au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a durat 24 de săptămâni. Linagliptinul a oferit o îmbunătățire semnificativă a HbA1c (-0,65% comparativ cu placebo) comparativ cu valoarea inițială a HbA1c de 8,3%. Linagliptinul a oferit, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a glucozei plasmatice în repaus alimentar (FPG) și o proporție mai mare de pacienți care au atins o țintă de HbA1c de 200 de ori expunerea umană) nu este considerată semnificativă la om (explicație: nu este legată de tratament, ci datorită unei valori de bază extrem de variabile incidenţă). Pe baza acestor studii, nu există preocupări pentru carcinogenitatea umană.
Lot, S-a stabilit că nivelul șobolanilor nu a observat un efect advers (fertilitate, dezvoltare embrionară timpurie și teratogenitate) la șobolani a fost> 900 de ori mai mare decât expunerea la om. Lot, la care nu s-a observat niciun efect advers (NOAEL) pentru toxicitatea maternă, toxicitatea embrion-fetală și toxicitatea descendenților la șobolani a fost de 49 de ori mai mare decât expunerea la om. Nu s-au observat efecte teratogene la iepuri la expunerea la om de> 1000 de ori. NOAEL derivat pentru toxicitatea embrion-fetală la iepuri a fost de 78 de ori mai mare decât expunerea la om, iar NOAEL pentru toxicitatea maternă a fost de 2,1 ori la expunerea la om. Prin urmare, se consideră că este puțin probabil ca linagliptin să afecteze reproducerea la expuneri terapeutice la om.