tbl 30x50 mg
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Imacrebin 100 mg
comprimate filmate
COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 100 mg imatinib (sub formă de mesilat de imatinib).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate de culoare galben închis până la maro-portocaliu, în formă ovală, cu un diametru de 10,1 mm (± 5%) cu o linie de scor pe o parte și „100” pe cealaltă parte. Comprimatul poate fi împărțit în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Imacrebin este indicat pentru tratamentul:
pacienți copii și adolescenți cu leucemie mielocitară cronică (LMC) recent diagnosticată cu un cromozom pozitiv (Ph +) Philadelphia (bcr-abl) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat tratament de primă linie.
la copii și adolescenți cu LMC Ph + în faza cronică după eșecul tratamentului cu interferon alfa sau în faza accelerată.
pacienți adulți și copii cu LMC Ph + în criză de explozie.
Efectul imatinibului asupra transplantului de măduvă osoasă nu a fost stabilit.
La pacienții adulți și copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele de răspuns hematologice și citogenetice generale și pe supraviețuirea fără progresie în LMC. Cu excepția LMC cu fază cronică nou diagnosticată, nu există studii clinice controlate care să demonstreze beneficiul clinic sau supraviețuirea prelungită în aceste boli.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat, după cum este necesar, de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tumori maligne hematologice.
Un comprimat de 400 mg este disponibil pentru doze de 400 mg sau mai mari (a se vedea recomandarea de dozare de mai jos).
Doza prescrisă se administrează pe cale orală cu alimente și un pahar mare de apă pentru a minimiza riscul de iritație gastro-intestinală. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce dozele de 800 mg trebuie administrate ca 400 mg de două ori pe zi, dimineața și seara.
Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă minerală sau suc de mere. Numărul necesar de tablete se adaugă la un volum adecvat de băutură (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg și 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) și se amestecă cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezintegrarea completă a comprimatului (tabletelor).
Dozarea în LMC la pacienții adulți
La pacienții adulți cu criză de explozie, doza recomandată de Imakrebin este de 600 mg/zi. Criza de explozie este definită de explozii în sânge sau măduvă osoasă ≥ 30% sau implicare extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: Efectul întreruperii tratamentului după obținerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost studiat.
Creșterea dozei de la 600 mg la maximum 800 mg (administrată ca 400 mg de două ori pe zi) la pacienții cu criză de explozie poate fi luată în considerare, cu excepția cazului în care apar reacții adverse severe la medicament și prezintă neutropenie severă sau trombocitopenie care nu are legătură cu leucemia, în următoarele circumstanțe: eșecul obținerii unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; eșecul obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau dispariția unui răspuns hematologic și/sau citogenetic realizat anterior. După creșterea dozei, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru posibilitatea unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.
Dozarea în LMC la copii
Dozajul la copii trebuie determinat în funcție de suprafața corpului (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copiii cu LMC în fază cronică și LMC în fază avansată (doza totală nu trebuie să depășească 800 mg). Medicamentul poate fi administrat fie o dată pe zi, fie doza zilnică poate fi împărțită în două administrări - una dimineața și una seara. Recomandările de dozare se bazează în prezent pe un număr mic de pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Nu există experiență în tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
Creșterea dozei de la 340 mg/m2 zilnic la 570 mg/m2 zilnic (doza totală de 800 mg nu trebuie depășită) la copii poate fi luată în considerare, cu excepția cazului în care există reacții adverse medicamentoase grave și neutropenie severă sau trombocitopenie care nu este legată de leucemie. în următoarele circumstanțe: progresia bolii (în orice moment), eșecul de a obține un răspuns hematologic satisfăcător după cel puțin 3 luni de tratament; eșecul obținerii unui răspuns citogenetic după 12 luni de tratament; sau dispariția unui răspuns hematologic și/sau citogenetic realizat anterior. După creșterea dozei, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru posibilitatea unei incidențe crescute a reacțiilor adverse la doze mai mari.
Ajustarea dozei pentru reacțiile adverse
Reacții adverse non-hematologice
Dacă apare o reacție adversă non-hematologică gravă cu utilizarea Imacrebin, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea evenimentului. Ulterior, tratamentul poate fi continuat după caz, în funcție de gravitatea inițială a evenimentului.
Dacă bilirubina crește> de 3 ori limita superioară stabilită a normalului (IULN) sau aminotransferazele hepatice> de 5 ori IULN, Imacrebin trebuie întrerupt până când nivelurile de bilirubină revin 2/zi.
Reacții adverse hematologice
În caz de neutropenie severă sau trombocitopenie, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, după cum se arată în tabelul de mai jos.
Ajustarea dozei pentru neutropenie și trombocitopenie:
Utilizare la copii: Nu există experiență la copiii cu LMC sub vârsta de 2 ani (vezi pct. 5.1).
Insuficiență hepatică: Imatinib este metabolizat în principal de ficat. Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă trebuie să primească cea mai mică doză recomandată de 400 mg pe zi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).
Evaluarea disfuncției hepatice:
ULN = limita superioară a intervalului normal
Insuficiență renală: Datorită clearance-ului renal neglijabil al imatinibului, nu este de așteptat o scădere a clearance-ului imatinibului liber la pacienții cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 20-59 ml/min), doza minimă recomandată trebuie să fie de 400 mg pe zi ca doză inițială. Deși sunt disponibile informații foarte limitate, la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei = 1, sinuzită, celulită, infecție a tractului respirator superior, gripă, infecție a tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienții cu LMC transformată și la pacienții cu GIST.
Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienții cu GIST.
Luând în considerare anii pacienților, evenimentele cardiace, inclusiv insuficiența cardiacă congestivă, au fost observate mai frecvent la pacienții cu LMC transformată decât la pacienții cu LMC cronică.
Bufeurile au fost cele mai frecvente la pacienții cu GIST și sângerările (hematom, hemoragie) au fost cele mai frecvente la pacienții cu GIST și LMC transformată (LMC-AP și LMC-BC).
Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienții cu GIST și la pacienții cu LMC transformată (LMC-AP și LMC-BC) decât la pacienții cu LMC cronică.
6 + 7 Durerea abdominală și sângerările gastro-intestinale au fost observate cel mai frecvent la pacienții cu GIST.
8 Au fost raportate mai multe cazuri fatale de insuficiență hepatică și necroză hepatică.
9 Durerea musculară și osoasă și evenimentele conexe au fost observate mai frecvent la pacienții cu LMC decât la pacienții cu GIST.
Următoarele tipuri de reacții au fost raportate în principal în experiența de după punerea pe piață cu Imacrebin. Acestea includ rapoarte de caz spontane, precum și evenimente adverse grave din studiile clinice în curs, programe de acces extins, studii clinice de farmacologie și studii de cercetare în indicații neaprobate. Deoarece aceste reacții sunt raportate la populația nedeterminată, nu este întotdeauna posibilă estimarea fiabilă a frecvenței acestora sau stabilirea unei relații cauzale cu expunerea la imatinib.
Tabelul 2 Reacții adverse din rapoartele post - introducere pe piață
1 Au fost raportate decese la pacienții cu boală avansată, infecții severe, neutropenie severă și alte boli grave concomitente.
Abateri ale valorilor de laborator
Citopenia, în principal neutropenia și trombocitopenia, au fost observate în mod repetat în toate studiile clinice în LMC, cu tendința de a apărea mai frecvent la doze mari ≥ 750 mg (studiu clinic de fază I). Cu toate acestea, incidența citopeniilor depinde, de asemenea, în mod clar de stadiul bolii, cu neutropenie de gradul 3 sau 4 (ANC 9/1) și trombocitopenie (număr de trombocite 9/1) care apar de 4 până la 6 ori mai frecvent în criza de explozie și faza accelerată (59-64% neutropenie și 44-63% trombocitopenie) comparativ cu pacienții nou diagnosticați cu LMC de fază cronică (16,7% neutropenie și 8,9% trombocitopenie). În LMC cu fază cronică nou diagnosticată, neutropenia de gradul 4 (ANC 9/l) a fost observată la 3,6% dintre pacienți și trombocitopenia (numărul de trombocite 9/l) la mai puțin de 1% dintre pacienți. Durata medie a episoadelor neutropenice a fost de obicei în intervalul de 2 până la 3 săptămâni, episoadele trombocitopenice în 3 până la 4 săptămâni. Aceste evenimente pot fi, de obicei, gestionate fie prin reducerea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu Imacrebin, dar, în cazuri rare, poate necesita întreruperea permanentă a tratamentului. La copiii cu LMC, cele mai frecvente semne de toxicitate observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenia, trombocitopenia și anemia. Ele apar de obicei în primele luni de tratament.
Într-un studiu clinic la pacienți cu GIST nerezecabil și/sau metastatic, anemia de gradul 3 a fost raportată la 5,4% și anemia de gradul 4 la 0,7% din cazuri și poate fi asociată cu sângerări gastrointestinale sau intra-tumorale la cel puțin unii dintre acești pacienți. . Neutropenia de gradul 3 a fost observată la 7,5% și neutropenia de gradul 4 la 2,7% dintre pacienți, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienți. Niciun pacient nu a dezvoltat trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de celule albe din sânge (globule albe) și de neutrofile au apărut în principal în primele 6 săptămâni de tratament; ulterior, valorile au fost relativ stabile.
Creșterea severă a aminotransferazelor (60 de ani și 12% dintre pacienți aveau> 70 de ani.
Criza exploziei mieloide: 260 de pacienți aflați în criza exploziei mieloide au fost înrolați. 95 (37%) au fost supuși chimioterapiei pentru a trata fie faza accelerată, fie criza explozivă („pacienți pre-tratați”), în timp ce 165 (63%) nu au primit („pacienți netratați”). Primii 37 de pacienți au început la 400 mg, protocolul a fost modificat pentru a permite o doză mai mare de 600 mg la restul de 223 de pacienți.
Parametrul principal de eficacitate a fost gradul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fie că nu există dovezi de leucemie, fie ca o revenire la LMC de fază cronică. În acest studiu, 31% dintre pacienți au obținut un răspuns hematologic (36% la pacienții netratați anterior și 22% la pacienții tratați anterior). Rata de răspuns a fost mai mare la pacienții tratați cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienții tratați cu 400 mg (16%, p = 0,0220). Estimarea actuală a supraviețuirii medii a pacienților netratați anterior și tratați a fost de 7,7 și respectiv 4,7 luni.
Criza exploziei limfoide: un număr limitat de pacienți înrolați într-un studiu de fază I (n = 10). Rata de răspuns hematologic a fost de 70% cu o durată de 2-3 luni.
Tabelul 3 Răspunsuri în studiul LMC pentru adulți
Deteriorarea funcției organelor
Imatinib și metaboliții săi nu sunt excretați semnificativ de rinichi. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, expunerea plasmatică pare să fie mai mare decât la pacienții cu funcție renală normală. Creșterea este de aproximativ 1,5 până la 2 ori, ceea ce corespunde unei creșteri de 1,5 ori a AGP plasmatic la care imatinibul se leagă strâns. Eliminarea imatinibului ca medicament liber este probabil să fie similară la pacienții cu funcție renală afectată și funcție renală normală, deoarece excreția renală reprezintă doar o cale de eliminare minoră cu imatinib (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Deși rezultatele analizei farmacocinetice au arătat o variabilitate considerabilă între subiecți, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienții cu grade diferite de insuficiență hepatică comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).
5.3 Date preclinice de siguranță
Profilul preclinic de siguranță al imatinibului a fost stabilit la șobolani, câini, maimuțe și iepuri.
Studiile de toxicitate pe doze repetate la șobolani, câini și maimuțe au arătat modificări hematologice mici până la moderate care au însoțit modificări ale măduvei osoase la șobolani și câini.
Ficatul a fost organul țintă la șobolani și câini. La ambele specii s-a observat o creștere ușoară până la moderată a aminotransferazelor și o scădere mică a nivelului colesterolului, triacilglicerinei, a proteinelor totale și a albuminei. Nu s-au găsit modificări histopatologice în ficatul șobolanilor. Au fost observate semne de toxicitate severă la ficatul câinilor cărora li s-a administrat imatinib timp de 2 săptămâni cu enzime hepatice crescute, necroză hepatocelulară, necroză a tractului biliar și hiperplazie a tractului biliar.
Toxicitatea renală a fost observată la maimuțele cărora li s-a administrat imatinib timp de 2 săptămâni, care au dezvoltat mineralizarea focală, mărirea tubului renal și nefroza tubulară. Au fost observate creșteri ale azotului ureic din sânge (BUN) și creatininei la mai multe animale. La șobolanii cărora li s-au administrat doze a fost observată hiperplazia epiteliului de tranziție în papila și vezica renală fără modificări ale parametrilor biochimici ai serului și urinei. > 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni. O incidență crescută a infecțiilor oportuniste a fost observată la administrarea cronică de imatinib.
Într-un studiu efectuat pe maimuțe care a durat 39 de săptămâni, nu s-a observat NOAEL (niciun nivel de efect advers observat) chiar și la cea mai mică doză de 15 mg/kg, ceea ce reprezintă aproximativ o treime din doza maximă umană de 800 mg calculată pe suprafața corpului. Tratamentul a dus la exacerbarea infecțiilor malaria suprimate în mod normal la aceste animale.
Imatinib nu a fost considerat genotoxic atunci când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de șoarece) și in vivo pe micronucleii de șobolan. Efectele genotoxice pozitive ale imatinibului au fost observate într-un test in vitro asupra celulelor de mamifere (ovarul hamsterului chinezesc), care a prezentat clastogenicitate (aberație cromozomială) după activarea metabolică. Doi intermediari din procesul de fabricație, care sunt prezenți și în medicament, au efecte mutagene în testul Ames. Unul dintre acești intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul de limfom la șoarece.
Într-un studiu de fertilitate, administrarea la șobolani masculi timp de 70 de zile înainte de împerechere a redus greutățile testiculare și epididimale și rata de spermă mobilă la o doză de 60 mg/kg, care este aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg/zi, calculată pe suprafața corpului. Acest lucru nu a fost observat la doze ≤ 20 mg/kg. O scădere mică până la moderată a spermatogenezei a fost observată și la câini la doze orale ≥ 30 mg/kg. Când șobolanilor femele li s-a administrat imatinib timp de 14 zile înainte de împerechere și apoi până în ziua 6 a sarcinii, nici împerecherea, nici numărul femeilor însărcinate nu au fost afectate. La o doză de 60 mg/kg la femelele de șobolan, s-a înregistrat o pierdere semnificativă după implantare a făturilor și o reducere a numărului de fături viabile. Acest lucru nu a fost observat la doze ≤ 20 mg/kg.
Într-un studiu de dezvoltare pre și postnatal la șobolani, scurgerea vaginală roșie a fost observată fie în ziua 14, fie în ziua 15 a sarcinii, atunci când a fost administrată pe cale orală în grupul de doză de 45 mg/kg/zi. La această doză, numărul puilor născuți mort a crescut, la fel ca și moartea puilor în zilele 0-4 după naștere. La descendenții F1, la acest nivel de doză, greutatea corporală medie a fost mai mică de la naștere până la sacrificiu, iar numărul puilor care au îndeplinit criteriul de separare a prepuțului a fost ușor redus. Fertilitatea nu a fost afectată în F1, dar s-a observat un număr crescut de resorbții și un număr redus de fături viabile la o doză de 45 mg/kg/zi. Nivelul fără efect observat (NOEL) la ambele mame și la generația F1 a fost de 15 mg/kg/zi (un sfert din doza maximă la om, care este de 800 mg).
Imatinib a fost teratogen la șobolani atunci când a fost administrat în timpul organogenezei la doze ≥ 100 mg/kg, care este aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg/zi, calculată pe suprafața corpului. Efectele teratogene au inclus exencefalia sau encefalocelul și absența sau micșorarea frontului și absența oaselor parietale. Aceste efecte nu au fost observate la doze ≤ 30 mg/kg.
Într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani la șobolani, administrarea de imatinib la doze de 15, 30 și 60 mg/kg/zi a dus la o scurtare semnificativă statistic a vieții la bărbați la 60 mg/kg/zi și la femei la ≥ 30 mg/kg/zi. Examenul histopatologic al descendenților a evidențiat cardiomiopatia (ambele sexe), nefropatia cronică progresivă (femelele) și papilomul prepuțului ca principale cauze ale decesului sau motive de sacrificiu. Organele țintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, preputul și clitorisul, intestinul subțire, glandele paratiroide, glandele suprarenale și stomacul non-glandular.
Papiloamele/carcinoamele preputului/clitorisului au fost observate la doze de 30 mg/kg/zi și peste, reprezentând aproximativ 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la 400 mg/zi sau 800 mg/zi și de 0,4 ori expunerea zilnică la copii (pe baza ASC) la 340 mg/m2/zi. Nivelul fără efect observat (NOEL) a fost de 15 mg/kg/zi. Adenom/carcinom renal, vezică și papilom uretral, adenocarcinoame ale intestinului subțire, adenoame paratiroide, tumori medulare suprarenale benigne și maligne și papiloame/carcinoame ale tractului gastro-intestinal au fost raportate la 60 mg/kg/zi sau aproximativ 1,7 mg/kg/zi. De 1 ori expunerea umană zilnică (pe baza ASC) la 400 mg/zi sau 800 mg/zi și de 1,2 ori expunerea umană zilnică (pe baza ASC) la 340 mg/m2/zi. Nivelul fără efect observat (NOEL) a fost de 30 mg/kg/zi.
Mecanismul și semnificația acestor constatări într-un studiu de carcinogenitate la șobolani la om nu au fost elucidate.
Leziunile non-neoplazice care nu au fost identificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul sistemului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine și dinților. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia și dilatarea inimii, care la unele animale au dus la simptome de insuficiență cardiacă.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților