REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Wakix 4,5 mg comprimate filmate
Wakix 18 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Wakix 4,5 mg comprimat filmat
Fiecare comprimat conține 5 mg clorhidrat de pitolisant, echivalent cu 4,45 mg de pitolisant.
Wakix 18 mg comprimat filmat
Fiecare comprimat conține 20 mg clorhidrat de pitolisant, echivalent cu 17,8 mg de pitolisant. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Wakix 4,5 mg comprimat filmat
Comprimat filmat, rotund, biconvex, alb, cu un diametru de 3,7 mm, marcat cu „5” pe o parte.
Wakix 18 mg comprimat filmat
Comprimat filmat, rotund, biconvex, alb, cu un diametru de 7,5 mm, marcat cu „20” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Wakix este indicat la adulți pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie (vezi și pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie început de un medic care are experiență în tratamentul tulburărilor de somn.
Wakix trebuie utilizat la cea mai mică doză eficientă, în funcție de răspunsul și toleranța fiecărui pacient, utilizând o titrare ascendentă pentru a nu depăși o doză de 36 mg/zi:
- Săptămâna 1: doza inițială de 9 mg (două comprimate de 4,5 mg) pe zi,
- Săptămâna 2: doza poate fi crescută la 18 mg (un comprimat de 18 mg) pe zi sau redusă la 4,5 mg (un comprimat de 4,5 mg) pe zi,
- Săptămâna 3: Doza poate fi crescută la 36 mg (două comprimate de 18 mg) pe zi.
Doza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment, la discreția medicului și a răspunsului pacientului.
Doza zilnică totală trebuie administrată ca o singură doză dimineața în timpul micului dejun.
Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate (vezi pct. 5.1), medicul trebuie să evalueze periodic dacă tratamentul este încă eficient.
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea la vârstnici. Prin urmare, doza trebuie ajustată în funcție de funcția renală și hepatică.
Insuficiență renală
Doza zilnică maximă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să fie de 18 mg.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), doza zilnică poate fi crescută la maxim 18 mg la două săptămâni după începerea tratamentului (vezi pct. 5.2).
Pitolisantul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Siguranța și eficacitatea pitolisantului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
O expunere sistemică mai mare (de până la 3 ori mai mare) se observă la metabolizatorii săraci ai CYP2D6 comparativ cu metabolizatorii extensivi ai CYP2D6. Creșterile dozei ar trebui să explice această expunere mai mare în programul de titrare a dozei crescătoare.
Pentru uz oral.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).
Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pitolisantul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de tulburări mintale, cum ar fi anxietatea severă sau depresia majoră cu risc de ideație suicidară.
Insuficiență hepatică sau renală
Pitolisantul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), iar regimul de dozare trebuie ajustat conform secțiunii 4.2.
Tulburări gastrointestinale
S-au raportat tulburări gastrice la utilizarea pitolisantului, prin urmare, trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări gastrice legate de acidul gastric (vezi pct. 4.8) sau când este administrat concomitent cu iritanți gastrici, cum ar fi corticosteroizii sau AINS.
Pitolisantul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu obezitate severă sau anorexie severă (vezi pct. 4.8). În cazul unei modificări semnificative a greutății, medicul trebuie să reevalueze tratamentul.
Tulburări cardiace și cardiace
În două studii care au examinat intervalul QT, dozele supraterapeutice de pitolisant (de 3 până la 6 ori doza terapeutică, adică 108 mg până la 216 mg) au dus la o prelungire ușoară până la moderată a intervalului QTc (10-13 ms). În studiile clinice, nu s-a identificat un semnal specific de siguranță cardiacă la dozele terapeutice de pitolisant. Pacienții cu boli de inimă care sunt tratați concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT sau medicamente despre care se știe că cresc riscul tulburărilor de repolarizare sau pacienții care sunt tratați concomitent cu medicamente care cresc semnificativ Cmax și ASC pitolisantă (vezi pct. 4.5). Sau pacienții cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.4) trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate convulsii la modele animale la doze mari (vezi pct. 5.3). În studiile clinice, agravarea epilepsiei a fost raportată la un pacient cu epilepsie. Se recomandă prudență la pacienții cu epilepsie severă.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de cel puțin 21 de zile după întreruperea tratamentului (pe baza timpului de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Un pitolisant poate reduce eficacitatea contracepției hormonale. Prin urmare, dacă pacientul utilizează contracepție hormonală, ar trebui utilizată o metodă alternativă de contracepție eficientă (vezi secțiunile 4.5 și 4.6).
Combinarea unui pitolisant cu substraturi CYP3A4 cu un domeniu terapeutic îngust trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
În studiile clinice nu a fost raportat niciun efect de revenire (revenirea simptomelor după întreruperea/întreruperea tratamentului). Cu toate acestea, pacienții trebuie monitorizați după oprirea tratamentului.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Antidepresivele triciclice sau tetraciclice (de exemplu, imipramină, clomipramină, mirtazapină) pot afecta eficacitatea pitolisantului deoarece au un efect antagonist asupra receptorului histaminei H1 și sunt susceptibile să afecteze efectul histaminei endogene secretate în creier ca urmare a tratamentului.
Antihistaminicele (antagoniști ai receptorilor H1) care traversează bariera hematoencefalică (de exemplu, maleat de hidrogen feniraminic, clorfenamină, difenidramină, prometazină, mepiramină) pot afecta eficacitatea pitolisantului.
Agenți de prelungire a intervalului QT sau substanțe despre care se știe că cresc riscul tulburărilor de repolarizare
Atunci când este combinat cu un pitolisant, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape (vezi pct. 4.4).
Medicamente care afectează metabolismul pitolisant
Administrarea concomitentă a unui pitolisant cu rifampicină în doze multiple reduce semnificativ Cmaxul mediu al pitolisantului cu aproximativ 39% și raportul ASC al acestuia cu aproximativ 50%. De aceea, trebuie administrată precauție atunci când se administrează concomitent un pitolisant cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi rifampicina, fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina). Se recomandă prudență atunci când se administrează sunătoare (Hypericum perforatum) cu un pitolisant, datorită efectului său puternic inductor asupra CYP3A4. În cazul unei combinații a ambelor medicamente, pacientul trebuie monitorizat clinic și doza ajustată în timpul acestei terapii combinate și timp de o săptămână după terminarea terapiei inductoare.
Combinația dintre pitolisant și probenecid reduce ASC-ul pitolisantului cu aproximativ 34% într-un studiu clinic cu doze multiple.
Administrarea concomitentă a unui pitolisant cu paroxetină crește semnificativ Cmaxul mediu al pitolisantului cu aproximativ 47% și raportul său ASC0-72h cu aproximativ 105%. Se recomandă prudență din cauza creșterii de 2 ori a expunerii la pitolisant atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (cum ar fi paroxetină, fluoxetină, venlafaxină, duloxetină, bupropion, chinidină, terbinafină, cinacalcet). În timpul acestei terapii combinate poate fi luată în considerare ajustarea dozelor.
Medicamente al căror metabolism poate fi afectat de pitolisant
- Substraturi CYP3A4 și CYP2B6
Pe baza datelor in vitro, pitolisantul și principalii săi metaboliți pot induce CYP3A4 și CYP2B6 la concentrații terapeutice și CYP2C, UGT și P-gp prin extrapolare. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la amploarea acestei interacțiuni. Prin urmare, trebuie evitată combinația de pitolisant cu substraturi CYP3A4 cu un domeniu terapeutic îngust (de exemplu, cu imunosupresoare, docetaxel, inhibitori ai kinazei, cisapridă, pimozidă, halofantrină) (vezi pct. 4.4). Pentru alte substraturi CYP3A4 și CYP2B6 (de exemplu efavirenz, bupropion), CYP2C (de exemplu repaglinidă, fenitoină, warfarină), P-gp (de exemplu dabigatran, digoxină) și UGT (de exemplu morfină, paracetamol, irinotecan) trebuie să fie precauți și eficacitatea lor monitorizat clinic.
Combinația contracepției orale cu un pitolisant trebuie evitată și trebuie utilizată o altă metodă fiabilă de contracepție.
Pitolisantul în cantitate de 1,33 vykazujeM prezintă o inhibare a OCT1 (transportori de cationi organici 1) mai mare de 50%, în timp ce valoarea IC50 extrapolată a pitolisantului este de 0,795 µM.
Deși semnificația clinică a acestui efect nu a fost stabilită, se recomandă prudență la administrarea unui pitolisant cu un substrat OCT1 (cum ar fi metformina (biguanide)) (vezi pct. 5.2).
Combinația unui pitolisant cu modafinil sau oxibat de sodiu ca tratament convențional pentru narcolepsie a fost evaluată la voluntari sănătoși la doze terapeutice. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic cu modafinil sau oxibat de sodiu.
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și timp de cel puțin 21 de zile după întreruperea tratamentului (pe baza timpului de înjumătățire al pitolisantului/metaboliților). Pitolisantul/metaboliții pot reduce eficacitatea contracepției hormonale. Prin urmare, dacă o femeie utilizează contracepția hormonală, ar trebui utilizată o metodă alternativă de contracepție eficientă (vezi pct. 4.5).
Nu există sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea pitolisantului la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere, inclusiv teratogenitate. S-a demonstrat că pitolisantul/metaboliții traversează placenta șobolanilor (vezi pct. 5.3).
Un pitolisant nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt.
Studiile la animale au arătat excreția de pitolisant/metaboliți în lapte. Prin urmare, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu pitolisant (vezi pct. 4.3).
Un studiu pe animale a arătat efecte asupra parametrilor spermatozoizilor fără efect semnificativ asupra performanței reproductive masculine și o reducere a procentului de fături vii la femelele tratate (vezi secțiunea 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pitolisant are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pacienții cu niveluri anormale de somnolență care iau pitolisant trebuie sfătuiți că nivelurile de veghe pot să nu revină la normal. Pacienții cu somnolență excesivă în timpul zilei, inclusiv cei care iau un pitolisant, ar trebui să fie frecvent examinați pentru a observa nivelurile de somnolență și să li se recomande, după caz, să nu conducă vehicule sau să efectueze alte activități potențial periculoase.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
Cele mai frecvente reacții adverse la medicamente raportate cu pitolisant au fost insomnie (8,4%), cefalee (7,7%), greață (4,8%), anxietate (2,1%), iritabilitate (1,8%), amețeli (1,4%), depresie (1,3%) ), tremurături (1,2%), tulburări de somn (1,1%), oboseală (1,1%), vărsături (1,0%), vertij (1,0%), dispepsie (1,0%), creștere în greutate (0,9%), dureri abdominale superioare ( 0,9%). Cele mai grave reacții adverse la medicament sunt pierderea anormală în greutate (0,09%) și avortul spontan (0,09%).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Reacțiile adverse raportate cu utilizarea pitolisantului în studiile clinice care au implicat mai mult de 1.094 pacienți cu narcolepsie și alte indicații sunt enumerate mai jos ca termenii preferați de MedDRA în funcție de clasa de sisteme de organe și frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la 90%) și distribuție aproximativ egală între celulele roșii din sânge și plasmă.
Metabolismul pitolisant la om este pe deplin caracterizat. Principalii metaboliți neconjugați sunt derivați hidroxilați în diferite poziții și forme scindate ale pitolisantului rezultând metabolitul major inactiv sub forma unui acid carboxilic găsit în urină și ser. Acestea sunt formate prin acțiunea citocromilor CYP3A4 și CYP2D6. Au fost identificați mai mulți metaboliți conjugați, cu cei mai mari (inactivi) doi conjugați de glicină ai metabolitului acid al pitolisantului și glucuronidei metabolitului cetonic al pitolisantului monohidroxilat desaturat.
Pe microsomi hepatici, pitolisantul și metaboliții săi majori nu inhibă semnificativ acțiunea citocromelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 și CYP3A4 și izoforme ale uridinei difosfat-glucuronosil transfer UGT la doza terapeutică. Pitolisantul este un inhibitor al CYP2D6 cu potență moderată (IC50 = 2,6 µM).
Pitolisantul induce CYP3A4, CYP1A2 și CYP2B6 in vitro. Sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu substraturile CYP3A4 și CYP2B6 și extrapolarea la substraturile UGT, CYP2C și P-gp (vezi secțiunea 4.5).
Studiile in vitro sugerează că pitolisantul nu este nici un substrat, nici un inhibitor al glicoproteinei P umane sau o proteină responsabilă de rezistența la cancerul de sân (BCRP). Pitolisantul nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3. Pitolisantul nu este un inhibitor semnificativ al OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 sau MATE2K la concentrația testată. Pitolisantul de 1,32 µM prezintă o inhibare mai mare de 50% a OCT1 (transportor de cationi organici 1), cu o valoare IC50 extrapolată a pitolisantului de 0,795 µM (vezi secțiunea 4.5).
Pitolisantul are un timp de înjumătățire plasmatică de 10-12 ore. După administrări repetate, starea de echilibru, atunci când nivelurile serice cresc la aproximativ 100%, este atinsă după 5-6 zile de administrare. Variabilitatea interindividuală este relativ mare, unii voluntari găsind un profil cu valori de la distanță ridicate (fără probleme de toleranță).
Eliminarea are loc în principal în urină (aproximativ 63%) prin metabolitul neconjugat inactiv (BP2.951) și prin metabolitul conjugat cu glicină. 25% din doză este excretată în aerul expirat și într-o mică parte (Contact Termeni și condiții de utilizare Ajutor Feedback Confidențialitate Cookies